白細胞介素與腫瘤研究進展①

高 昆 張連峰

(中國醫學科學院實驗動物研究所北京協和醫學院比較醫學中心衛生部人類疾病比較醫學重點實驗室，北京100021)

白細胞介素(Interleukin，IL)最初被發現是一種由白細胞產生的分泌型蛋白或信號分子，它能夠非特異性地調節機體免疫反應，并在炎癥反應中發揮重要作用。近年來有許多關于白細胞介素與腫瘤發生、發展相關方面研究的報道，本文主要對與腫瘤相關的白細胞介素進行綜述。

1 IL-1

IL-1主要由活化的巨噬細胞產生，其生物學功能主要是促進T、B細胞的增殖和分化，協同IL-2、IFN-γ誘導產生CTL，增強NK細胞活性。經過學者們多年的研究發現炎癥介質和細胞因子在腫瘤局部環境中發揮著重要作用［1］。IL-1作為一種重要的促炎性細胞因子［2］，它能夠促進趨化性細胞因子釋放，吸引中性粒細胞來影響腫瘤的發生、發展及轉移，腫瘤局部侵潤的中性粒細胞是產生活性氧及致癌作用的關鍵細胞。另外IL-1還能夠誘導粘附分子及金屬蛋白酶的產生從而促進腫瘤的侵襲。IL-1主要有IL-1α及 IL-1β兩種存在形式，它們作用于相同的受體IL-1RⅠ，同時募集IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)觸發信號轉導，而后活化IL-1受體相關激酶-1(IRAK-1)及IL-1受體相關激酶-2(IRAK-2)，IRAK-1活化并募集泛素連接酶TRAF6，TRAF6能夠激活 NF-κB 及 MAPK/c-Jun 兩條信號通路［3-5］。IL-1α及IL-1β均能促進炎癥反應及刺激產生前列腺素E2(PGE2)。與IL-1α相比，IL-1β在炎癥反應中的作用更為重要，Fantuzzi等［6］的研究結果顯示在炎癥刺激物誘導下IL-1β基因缺陷小鼠未產生炎癥反應。IL-1α、IL-1β二者在腫瘤中發揮不同的作用，天然的膜結合型IL-1α能夠像粘附分子一樣增效腫瘤細胞與攜帶IL-1R的免疫效應細胞之間的相互作用，通過激發機體免疫細胞對腫瘤的殺傷而抑制腫瘤發生。而IL-1β則通過促進腫瘤血管生成及誘導宿主的免疫抑制而增強腫瘤的侵襲性，研究發現表達IL-1β的腫瘤細胞具有更強的侵襲與轉移特性，并且能夠產生由未成熟CD11b+/Gr-1+髓樣細胞介導的T細胞免疫抑制［7-9］。

2 IL-6

IL-6是由巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞等產生的一種多功能細胞因子。IL-6能夠促進T、B細胞的增殖與分化，誘導巨噬細胞及巨核細胞分化，活化破骨細胞，且與炎癥反應及自身免疫性疾病等相關［10］。IL-6通過與IL-6受體結合發揮其生物學作用，IL-6與 IL-6Rα亞基結合后，使得 IL-6Rβ亞基(gp130)形成二聚體，從而活化其下游的 JAK1/STAT3 信號通路，發揮其生物學功能［11，12］。IL-6 能夠在多種人類腫瘤中激活STAT3，在原發性人肺腺癌中突變的表皮生長因子受體(EGFR)能夠以上調IL-6的方式激活 gp130/JAK/STAT3通路［13］。研究發現IL-6水平的升高與肝細胞癌有關，IL-6能夠通過激活STAT3信號提高阿霉素處理的人肝癌細胞的存活率［14］。腫瘤局部IL-6的水平對臨床預后也有影響，在宮頸癌中腫瘤局部IL-6基因的高表達與預后不良相關［15］，唾液中IL-6的水平在舌鱗狀上皮細胞癌(TSCC)從高危到產生贅生物進展過程存在差異，IL-6可能成為腫瘤篩查及早期檢測的生物學指標。另有研究發現肥大細胞產生的IL-6在TLR2介導的腫瘤生長抑制中起重要作用，體內肥大細胞重建實驗也證明了這一點［16-18］。

3 IL-12

IL-12是一種重要的免疫調節細胞因子，由p35和p40兩個亞基組成，其作用的受體分別為 IL-12Rβ1及IL-12Rβ2，主要表達于抗原遞呈細胞表面。它能夠促進T細胞、NK細胞增殖，刺激CD4+T細胞分化為Ⅰ型輔助型T細胞，并通過活化STAT4通路增強 CTL的活性［19，20］。由于 IL-12能夠促進Th1細胞的分化，因此它在Ⅰ型細胞介導的抗腫瘤免疫中具有重要作用。IL-12誘導產生IFN-γ，IFN-γ能夠上調MHCⅠ及Ⅱ類分子、ICAM-1等粘附分子、T-bet等轉錄因子的表達，這些有利于激發免疫細胞對腫瘤的作用。另外，IL-12還能夠誘導產生抗血管生成趨化因子，例如IFN-γ誘導蛋白(IP-10，CXCL10)以及 IFN-γ誘導產生的單核因子(MIG，CXCL9)［21］。IL-12不僅能夠增強機體的抗腫瘤免疫應答而且能夠降低具有免疫抑制功能細胞的活性。Steding等在研究中發現IL-12具有調節髓樣抑制性細胞(MDSC)活性的能力，MDSC在腫瘤微環境中發揮著重要作用，它能夠抑制腫瘤微環境中T細胞的活性，促進腫瘤的生長與轉移。研究結果顯示IL-12能夠降低乳腺癌腫瘤微環境中MDSC的百分比，升高CD8+T細胞的百分比，在提高生存率的同時也減少了轉移灶［22］。最近有學者研究發現IL-12對腫瘤的抑制作用并非由T細胞或NK細胞介導的，而是依賴于一種表達轉錄活化因子 RORγt的NKp46+淋巴組織誘導(LTi)細胞。這種 NKp46+LTi細胞能夠上調腫瘤脈管系統粘附分子的表達，從而使得更多白細胞浸潤至腫瘤局部［23］。

4 IL-23

IL-23屬于IL-12家族的成員，主要由活化的DC細胞釋放產生，能夠影響T細胞的成熟與分化，在細胞介導的免疫中發揮重要作用。IL-23由其自身特異性的p19亞基及IL-12p40亞基組成，這兩個亞基作用的受體分別為IL-23R及IL-12Rβ1。IL-23能夠激活STAT3，優先作用于記憶性CD4+T細胞，能夠誘導產生IL-17、IL-22等細胞因子，并在維持Th17細胞的生物學功能及其擴增中具有重要作用［24，25］。研究發現外源性IL-23過表達具有抗腫瘤效應，轉染IL-23的小鼠結腸癌CT26細胞及黑色素瘤B16F10細胞均表現出很強的抗腫瘤及抗轉移效應，而這種外源性IL-23介導的抗腫瘤效應主要依賴于記憶性T細胞［26］。與外源性IL-23不同，許多研究顯示內源性的IL-23能夠促進腫瘤的發生，其作用機制主要為IL-23能夠誘發炎性反應包括IL-17的釋放，通過活化 STAT3促進腫瘤的發生發展［27］。在多種人類腫瘤中都存在IL-23表達增加，IL-23表達對于腫瘤微環境中的局部炎癥反應和上皮內淋巴細胞浸潤起負調控作用［28］。IL-23能夠通過上調基質金屬蛋白酶9(MMP9)增強炎癥反應，促進血管生成，減少CD8+T細胞的浸潤。研究發現移植腫瘤在IL-23衰竭或IL-23受體缺陷的小鼠中生長受限，該研究證明了IL-23是聯系腫瘤促發的炎癥反應和機體對腫瘤適應性免疫監視失效之間的重要分子［29］。

5 IL-27

IL-27也是IL-12家族的成員之一，由活化的樹突狀細胞(DC)產生，它通過上調ICAM-1及T-bet的方式參與誘導早期Th1細胞的分化，并能夠促進初始T細胞(naive T cell)增殖，誘導產生Tr1及CTL細胞，抑制Th2細胞、Th17細胞以及促炎性細胞因子的產生。它還能夠與IL-12協同刺激T細胞產生IFN-γ，在調控細胞介導的免疫方面具有重要作用［30，31］。IL-27 由 p28 和 EBV 誘導基因 3(EBI3)兩個亞基組成，其作用的受體分別為 WSX-1及gp130，能夠活化STAT1及STAT3信號，發揮抗腫瘤免疫應答效應［32］。IL-27具有較強的抗腫瘤活性，其作用機制主要包括CD8+T細胞、NK細胞介導的抗腫瘤效應，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)、抗腫瘤血管生成作用、直接抑制腫瘤細胞生長以及抑制COX-2的表達等，但具體依賴何種機制還取決于腫瘤自身的特性。研究發現IL-27在人食管癌細胞(Eca109)中的抗腫瘤效應是通過活化NK細胞及產生炎性反應來實現的［33］。在使用小鼠結腸癌C26腫瘤模型評價IL-27抗腫瘤作用的研究中發現，這種抗腫瘤作用主要是由CD8+T細胞、IFN-γ 及 T-bet介導［34］。而在 Chiyo 等［35］的研究中發現小鼠結腸癌C26局部表達的IL-27的抗腫瘤作用主要依賴于T細胞和NK細胞。在對IL-27的抗腫瘤和抗血管生成活性的研究中發現，IL-27不僅能夠抑制小鼠黑色素瘤細胞(B16F10)皮下的生長，而且對實驗性肺轉移模型也具有抗腫瘤作用，并能夠明顯抑制肺轉移灶中腫瘤誘導的新生血管形成［36］。

6 IL-32

IL-32主要由T細胞、NK細胞和上皮細胞產生，它具有促炎性細胞因子的特性，能夠通過激活P38MAPK和NF-κB信號通路誘導產生IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子，在固有免疫應答和特異性免疫應答中發揮重要作用［37，38］。IL-32在健康人上皮細胞中的表達水平很低，但在某些疾病中表達水平顯著升高。例如慢阻肺、克羅恩病、銀屑病等。在人類胃癌、肺癌、乳腺癌及胰腺癌組織中也發現其表達升高［39-41］。Sorrentino 等［42］發現在 73%的腺癌及癌前病變、64%的肺大細胞癌和77%的肺小細胞癌中IL-32的表達也是明顯上調的，并且其在腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及腫瘤細胞(TC)中的表達與侵襲和遷移表型有關，故其有可能成為評價臨床預后的指標。研究發現IL-32γ能夠通過抑制NF-κB及STAT3信號從而抑制腫瘤細胞的生長，在T細胞凋亡過程中IL-32能夠特異性表達，并且IL-32表達下調能夠抑制Hela細胞的凋亡，然而也有研究發現IL-32能夠促進胰腺癌細胞的生長［43-45］。

7 結語和展望

隨著對白細胞介素在腫瘤中作用研究的不斷發展，學者們通過體內外實驗或臨床標本分析發現了多種與腫瘤相關的白細胞介素，及其相關的作用機制及信號通路，針對白細胞介素調節的效應細胞或信號通路中的某一環節都有可能為今后臨床抗腫瘤治療提供新的靶點。

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