100例激素依賴性特發性血小板減少性紫癜患者中醫證候的多元統計分析

陳 瑤，李 達

(廣東省中醫院血液科，廣州 510120)

特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種免疫介導的以外周血小板破壞增多引發的常見出血性疾病。糖皮質激素是治療的首選藥物，但隨著劑量減撤，部分對激素有效的患者血小板下降而使疾病反復并逐漸呈現激素依賴，從而明顯影響患者的生活質量。由于患者對目前常規的克服依賴手段，如有創的脾切除、毒副作用明顯的細胞毒性藥物、價格昂貴的促血小板生長因子及靶向療法等不易接受，目前尚未很好地解決激素依賴問題。

中醫院血液專科接診的患者多數來自西醫院服用激素而依賴，均系難以接受上述療法，特此尋求中醫藥介入予以克服。因此，對中醫演變規律和證候分布情況有總體把握，然后在辨病與辨證論治的思想指導下進行遣方用藥是中醫藥介入激素依賴性ITP治療的必經之路。但是目前國內的相關研究數據缺如。本研究利用流行病學調查、數理統計等方法，嘗試從較為客觀的角度來探索目前激素依賴性ITP的臨床中醫辨證分型規律，以及分析激素與中醫證型之間的關系，從而為中醫治療提供新思路。

1 研究對象

1.1 診斷標準

參照張之南主編《血液病診斷及療效標準》(第三版)[1]“特發性血小板減少性紫癜”的診斷標準及2009年于中華血液學雜志發表的《免疫性血小板減少癥的命名、定義與療效評價的標準化——關于ITP國際工作組報告》的分型標準[2]，擬定激素依賴性ITP的診斷標準。

1.2 納入標準

(1)根據診斷標準診斷為激素依賴性ITP患者;(2)除外丙球沖擊及血小板輸注且未曾接受激素以外的治療(包括免疫抑制劑、脾切、美羅華等)。

1.3 排除標準

(1)合并嚴重感染尚未控制、嚴重的肝、腎功能損害、心腦血管疾病及精神病患者;(2)妊娠期及哺乳期女性;(3)資料不完整者。

1.4 一般情況

本研究共收集自2005年起廣東省中醫院門診(含大德路總院及各分院)、血液科住院部中符合納入標準、不符合排除標準的患者共100例，其中男性26例，女性74例，男女比例為1∶2.85;年齡最大80歲，最小4歲，平均年齡37.41歲，中位年齡為32歲。

2 步驟與方法

2.1 前期準備

依據文獻調研、專家咨詢制定證候信息采集表。

2.2 病例采集

對門診及住院部病例資料進行整理與分析，填寫證候信息采集。

2.3 建立數據庫

采用EpiData3.1軟件建立數據庫，進行數據錄入，核查后鎖定數據庫。

2.4 統計方法

采用SPSS17.0統計軟件包對中醫四診資料進行公因子提取后，方差最大化正交旋轉與樣品聚類相結合的方法進行歸類，得出中醫證型分類。

2.5 數據分析

根據統計結果并結合臨床資料，由臨床專家根據聚類結果判別中醫證型，分析激素依賴與中醫證型之間的關系，進而初步認識激素依賴性ITP的中醫證型。

3 結果

3.1 對紫癜的描述

對所收集的100例病例中出現紫癜及僅表現血小板減少、無紫癜的患者各占50%，其中斑色鮮紅的占7%，斑色紫暗的占39%，斑色淡紅的占3%，斑色發黑的占1%。

3.2 對中醫觀察指標的因子分析

對觀察表中非重復的除舌脈及紫癜顏色以外的73個中醫觀察指標進行因子分析。第一輪由統計軟件自動篩除樣本量不足的9個觀察指標。

對剩余的64個中醫觀察指標進行公因子提取，第1次初始提取22個公因子時，累積貢獻率(累計方差%)為76.606%，特征根最小值為1.013，旋轉后最小特征根1.276。再對原始公因子進行最大化正交旋轉，將原始變量的信息在各因子上的分布進行重新組合，使各因子的含義更加清楚。第一輪公因子提取共篩除22個觀察指標，對剩余的38個中醫觀察指標進行第2輪公因子提取，具體提取方法與第1輪相同。提取17個公因子，累積貢獻率(累計方差%)為77.476%，旋轉后最小特征根1.239。

綜合上述統計結果，對觀察表中除舌脈及紫癜顏色外的觀察指標進行兩輪因子分析后，將其降維為17個因子，分別給予命名F1～F17。

3.3 對中醫證候觀察指標進行聚類分析

對所提取的因子F1～F17、紫癜顏色、舌脈等三部分觀察指標選用系統聚類中的樣本聚類分析法，類間距離用Ward離差平方和法進行聚類分析。發現當聚為11類時，病例分布相對較為平均，將各類別與相對應的公因子所包含的證候群進行組合。由于第5～11類病例數均少于3，例數過少，統計誤差較大，考慮第1～4類所累計病例比例已為89%，遂僅對此4類別進行分析。

3.4 對統計結果的分析

參照2002年中華人民共和國衛生部藥政局關于《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]中特發性血小板減少性紫癜中醫證型以及《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語證候部分》[4]對相關證候的描述，并遵循醫學“一元論”的思想，由臨床專家對上述統計結果的中醫證候觀察指標逐一進行分析，共聚類出肝陰虛證、肝陰虛化火證、肝郁氣滯證、脾氣虛證、脾陽不足證、腎陰虛證、血瘀證、風濕襲表證等證候群。其中77%的病例聚類出現脾氣虛證候，70%為肝陰虛證，66%為血瘀證，15%為腎陰虛證，12%為脾陽不足證，11%為肝郁氣滯證和風濕襲表證，8%為肝陰虛化火證。

4 討論

4.1 發病年齡與性別的比例

男女比例為1∶2.85，女性的發病率明顯高于男性，而發病年齡主要分布于15歲～46歲階段。綜合年齡性別因素，激素依賴性ITP患者多發于育齡期女性。

4.2 血小板減少與紫癜的發生

在本研究的100例患者中，紫癜的發生率為50%，另外一半患者僅表現為血小板下降而未出現紫癜，與2007年維琴察會議中國際工作組提出許多患者僅表現為血小板減少而無出血體征，應以血小板減少癥代替血小板減少性紫癜的意見相符[5]。

緣何ITP為出血性疾病，臨床一般以皮膚瘀點瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經過多甚至內臟出血為主要表現。根據文獻研究，大多中醫同道認為其屬于“血證”，根據不同的臨床表現再進一步歸屬“紫斑”、“鼻衄”、“齒衄”、“崩漏”等范疇，治療亦大多按照“血證”的治療原則進行。本研究表明，半數患者僅表現為血小板減少而無紫癜等出血體征，提示激素依賴性ITP患者跳出“血證”范疇、開拓新的辨證論治方案是有必要的。

4.3 中醫證型分布規律

綜合分析統計結果并結合臨床實踐，可總結出激素依賴性ITP的中醫證型分布規律如下。

4.3.1 虛證類證候分析 本研究結果中，虛證證型主要以肝、腎陰虛、脾氣虛為主，并向陽虛證過渡，出現脾陽虛。參照2002年中華人民共和國衛生部藥政局關于《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中，ITP血熱妄行、陰虛血熱、氣虛不攝、瘀血內阻等四大證型診斷標準，本研究的肝腎陰虛及脾氣虛證候與其一致，符合主流辨證中ITP的證候特點。同時，本研究虛證的結果也是符合文獻研究中對激素應用及對中醫證型變化影響的總結。激素乃助陽之品，大劑量或長期應用后機體會出現陰虛火旺之證;“少火生氣，壯火食氣”，在陰虛的前提下易出現氣陰兩虛;但隨著激素的撤停，外來之助陽之品減少且陰損及陽，最終導致陰陽兩虛并以陽虛為主的寒熱錯雜之勢。

但是，本研究未聚類出腎陽虛結果，提示激素依賴性ITP患者群體中，激素對其證候影響處于早中期階段，仍以氣陰兩虛為主。然而，聚類出現的證候群已經開始向陽虛證候轉化，雖然表現為脾陽虛為主，但已出現畏寒肢冷、腰酸齒松、頭暈耳鳴等腎陽虛的端倪。腎陽乃一身陽氣之本，“五臟之陽氣，非此不能發”，腎陽充盛，臟腑形態官竅得以溫煦，其功能活動得以促進和推進，各種生理功能得以正常發揮。因此，中醫認為固護腎陽至關重要，提示激素依賴性ITP患者在激素減撤過程中，應預見性地關注可能出現的腎陽不足證候而提前干預。

4.3.2 實證類證候分析 本研究結果中，實證類證型涉及瘀血、濕邪、氣滯、血熱證候，其中以血瘀證為主。瘀由火熱傷絡、絡傷血瘀，或氣虛血瘀、瘀傷血絡。從事中醫血液病學臨床30余年的天津中醫藥大學戴錫孟教授認為，ITP患者血瘀既是出血之因，又是病理產物，貫穿于疾病發展過程的始終[6]。本研究結果顯示，激素依賴性ITP患者瘀象明顯，66%的病例聚類出現血瘀證證候，半數出現紫癜的患者斑色紫暗的占78%，且不同程度出現面色黧黑、舌暗等典型的血瘀癥狀，提示在治療方面應加大對活血化瘀藥物應用的關注。

4.3.3 情志因素帶來的肝郁證候 本研究四大類別的聚類結果中，都出現情緒低沉、善太息、乳房、兩脅脹悶不適等癥狀。根據本研究對激素依賴性ITP患者發病年齡與性別的統計，本病好發于育齡期女性。此類人群多因病情的反復發作、激素帶來的滿月臉、水牛背等影響外觀的不良反應，容易產生情緒波動過激，導致肝郁氣滯的證候。

正常情志活動的產生依賴于五臟精氣充盛，氣血運行暢達，而肝主疏泄，調暢氣機，促進和調節氣血運行，因而在情志活動、保持心情舒暢方面發揮著重要作用。況且“見肝之病，知肝傳脾”、“肝木乘脾土”、“脾虛肝侮”等，肝郁容易出現脾虛證候。肝、脾乃ITP發病的主要臟腑，肝脾調和，則血藏于肝、統于脾，氣血調達血循脈中。況且，根據西醫學神經-內分泌-免疫網絡與中醫“肝”、“脾”關系的研究[7]，不良情志等心理應激可導致神經內分泌紊亂、生理生化改變、免疫功能異常而引起多種心身疾病。

因此，情志因素帶來的肝郁證候是不容忽視的，根據中醫的醫理和中西醫結合對神經-內分泌-免疫網絡與中醫“肝”、“脾”關系的理論，對“肝脾”的調和之法，不僅可有助于患者走出情志影響，對本病的療效也能有顯著的提高，是激素依賴性ITP跳出多年來立足“血證”框條值得開拓的方向。

[1]張之南.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社，2007:172-173.

[2]Provan D，Stasi R，Newland AC，et al.Intemational consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，1(14):168-186.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社，2002:180-182.

[4]中國中醫藥管理局.中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語·證候部分[S].北京:中國醫藥科技出版社，1997.

[5]楊仁池.免疫性血小板減少癥的命名、定義與療效評價的標準化——關于ITP國際工作組報告的解讀[J].中華血液學雜志，2009，30(3):215-216.

[6]田翠時，戴錫孟，于志峰.戴錫孟治療特發性血小板減少性紫癜經驗[J].遼寧中醫雜志，2006，33(7):784-785.

[7]陳家旭，楊維益.神經-內分泌-免疫網絡研究概況及其與中醫肝臟關系的探討[J].北京中醫藥大學學報，1995，18(4):7-8.