烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基轉移酶使多形性膠質母細胞瘤 異種移植物模型具有替莫唑胺耐藥性，且與病人低存活率相關

烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基轉移酶使多形性膠質母細胞瘤異種移植物模型具有替莫唑胺耐藥性，且與病人低存活率相關

多形性膠質母細胞瘤(GBM)是最常見和最致命的神經(jīng)膠質瘤?，F(xiàn)階段的標準治療方案包括手術治療以及隨后的放療和使用DNA烷化劑替莫唑胺(TMZ)的化療。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)能修復由TMZ和O6-甲基鳥嘌呤引起主要細胞毒損害。GBM細胞MGMT基因啟動子的甲基化能增加細胞對烷化劑治療的敏感性，但這尚不能用于解釋有關TMZ敏感性的某些表現(xiàn)。

一個歐美科學家聯(lián)合小組提出，一個堿基切除修復酶——烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基轉移酶(ANPG)與TMZ耐藥性有關，該酶能修復N3-甲基腺嘌呤和N7-甲基鳥嘌呤的細胞毒性損害。他們發(fā)現(xiàn)，在人工建立或原代的耐TMZ 的GBM細胞系(內源性表達MGMT和ANPG)中沉默ANPG基因，可減弱這些細胞對TMZ誘導的DNA損傷的修復作用，并促進細胞凋亡。在對TMZ敏感的GBM細胞系中表達ANPG，能使這些細胞在體外或原位異種移植物小鼠荷瘤模型中對TMZ耐藥。另外，共表達ANPG 和MGMT的細胞對TMZ的耐藥性明顯增強。對多個臨床數(shù)據(jù)集的ANPG蛋白水平進行分析發(fā)現(xiàn)，與ANPG表達陰性的病人相比，有較高水平ANPG核內表達的病人總體存活率更低。在其中一組病人，ANPG表達陰性與其ANPG基因啟動子的甲基化水平具有相關性。

綜上所述，ANPG在GBM對TMZ的耐藥機制中起重要作用，對GBM的診斷和治療有重要意義。

J Clin Invest, 2012, 122(1):253-266(唐清亮)