心血管植入性電子器械圍手術期的抗栓治療現狀分析

樊曉寒綜述，華偉審校

近年來抗栓治療已成為冠心病、心房顫動(房顫)、及人工瓣膜置換術后等心血管疾病的常規治療。隨著需要永久起搏器、可植入性心臟轉復除顫器、及心臟再同步治療三腔起搏器等心血管植入性電子器械(CIED)患者的增多，CIED圍手術期抗栓治療備受關注。對于血栓栓塞高?；颊?，將同時面臨CIED圍手術期出血并發癥和血栓栓塞事件兩方面的危險。本文對目前CIED圍手術期抗栓治療現狀及進展進行綜述。

1 傳統指南對外科圍手術期抗栓治療建議

目前尚沒有專門針對CIED圍手術期抗栓治療的指南，臨床多采用“外科”圍手術期抗栓治療指南的推薦。各國指南多來自專家共識，循證醫學證據不多，在臨床實踐中存在許多問題有待探討和解決。

心臟瓣膜病機械瓣置換術后血栓高?；颊?，歐洲心臟病學會(ESC)2007年瓣膜心臟病治療指南［1］推薦:機械瓣等血栓高?；颊呖赏Ｓ每诜鼓幬?，當INR＜2.0時開始應用普通肝素或低分子肝素，外科術前4～6 h停用肝素，術后傷口出血情況允許時盡可能早的開始肝素和口服抗凝藥物治療，直至INR達標。房顫栓塞高?；颊?，2010年ESC房顫治療指南［2］推薦在停用口服抗凝藥物期間給予肝素或低分子肝素橋接治療，術后當晚或第二天應盡早開始維持劑量口服抗凝藥物治療。

對于栓塞低?；颊?，美國心臟病協會/美國心臟病學會(AHA/ACC)瓣膜性心臟病治療指南［3］推薦可在外科手術前48～72小時停用口服抗凝藥物治療，在術后24小時內重新抗凝藥物治療，通常不需要肝素橋接治療。2010 ESC房顫指南［2］推薦在外科手術時可INR不達標持續48小時，且不需要肝素橋接治療。

雙聯抗血小板治療對于急性冠脈綜合癥患者及擬行或已行經皮冠脈成形術及支架植入術的患者非常重要［4］。此類患者CIED圍手術期抗栓治療多困擾臨床。AHA/ACC圍手術期指南［5］建議:如此類患者行擇期非心臟外科手術，應推遲手術直至雙聯抗血小板治療應用到球囊血管成形術后14天，金屬裸支架置入術后30～45天，藥物洗脫支架置入術后12個月，隨后圍手術期推薦停用氯吡格雷繼續應用阿司匹林。

2 抗栓治療與出血并發癥

在臨床實踐中多依據上述指南選擇CIED圍手術期抗凝策略。但綜合近20年的文獻發現，肝素橋接抗凝治療顯著增加CIED出血并發癥，主要是囊袋血腫。CIED圍手術期囊袋血腫發生率總體在 5% 左右［6，7］。Wiegand 等［6］調查了 3164 例起搏器植入術患者，囊袋血腫發生率為4.9%。PEOPLE注冊研究入選了6319例患者，囊袋血腫總發生率為5.3%。囊袋血腫還增加感染危險，延長住院時間，增加停用抗栓藥物導致的血栓栓塞風險。約1%的囊袋血腫需要囊袋探查二次手術，增加感染風險、住院費用和患者痛苦［6，8］。

CIED圍手術期抗栓治療的研究多為回顧性、觀察性研究，除了少數樣本量較小的隨機對照臨床研究報道肝素橋接抗凝治療與繼續口服抗凝藥物比較囊袋血腫發生率無顯著差異［9］，多數研究一致性發現肝素橋接抗凝增加囊袋血腫發生率到12% ～29%［10，11］，術后早期應用肝素尤其增加囊袋血腫危險［8］。相反，繼續口服抗凝藥物治療維持INR在治療范圍內(INR 1.9～2.6)，囊袋血腫發生率反而較低(0.45% ～8.3%)，平均 5% ～6%［7～15］。圍手術期出血危險與 INR值明顯相關［16］，手術當天INR＜2出血風險明顯低于 INR 2.0～3.5者，也有研究報道當 INR＞2.5則出血風險顯著升高(10%vs.3.4%，P=0.029)。國內阜外醫院早期［17］回顧分析了55例患者不停用華法林抗凝治療，發現控制INR＞2.0與INR＜2.0比較并不顯著增加出血并發癥(10.0%vs.11.1%)。目前缺乏圍手術期控制 INR值在1.5～2.0范圍出血并發癥的資料。由于在CIED手術中可采取安全有效的止血措施控制局部出血，現有資料支持CIED圍手術期繼續口服抗凝藥物治療，不支持肝素橋接治療，但不同人群維持INR抗凝強度的合適范圍尚需進一步研究探討。對于血栓低?；颊撸R床中短期停用口服抗凝藥物并不顯著增加血栓風險，因此支持短期停用抗凝治療。

雙聯抗血小板治療顯著增加CIED圍手術期出血風險。由于冠脈支架術后1月內停用抗血小板治療顯著增加支架內血栓風險［18］(此為致命并發癥)，多數研究繼續雙聯抗血小板治療，結果圍手術期出血并發癥都在 20% 以上［6，10，19，20］，只有一個研究應用了囊袋真空引流使出血發生率降低至0.9%［21］。Tompkins等［12］回顧性分析中雙聯抗血小板組出血并發癥最高，單用阿司匹林組其次，明顯高于無抗栓治療組(7.2%vs.3.9%vs.1.6%，P=0.004)。單用氯吡格雷治療較單用阿司匹林顯著增加囊袋血腫危險［6，10，12］。有研究報道口服抗凝藥聯合阿司匹林與單純口服抗凝藥比較不顯著增加出血風險［9，10，15］。國內報道［22］冠脈支架術后 15 天內行起搏器植入術，應用阿司匹林囊袋血腫發生率100%，停用5天手術，囊袋血腫發生率30%，遠遠高于對照組的5.2%。雙聯抗血小板或口服抗凝治療，囊袋血腫發生率高達42.3%［23］，提示我國患者雙聯抗血小板和口服抗凝治療均顯著增加囊袋出血危險。三聯抗凝治療(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)資料很少，僅有的兩篇文獻［10，19］樣本量只有5例和21例，三聯抗凝出血并發癥分別為9.1%和40%，尚無更多資料分析。

3 抗栓治療外影響心血管植入性電子器械出血并發癥的因素

抗栓治療外可能影響CIED出血并發癥危險的因素在臨床研究中多有爭議:①術者經驗;在手術量大的中心有經驗的術者血腫發生率明顯很低。②電極導線路徑;通常認為頭靜脈路徑與直接鎖骨下靜脈穿刺比較可能減少出血并發癥。但多個研究［6，10，13］報道頭靜脈路徑出血并發癥并不低于鎖骨下靜脈路徑。③慢性腎病;是囊袋血腫的獨立危險因素［14，24］。慢性腎病可導致體內抗栓藥物在體內蓄積增加，作用時間延長;慢性腎病也可損傷血小板的黏附和聚集功能，因此抗栓藥物需減量。④植入器械的類型與出血并發癥無關。⑤急診手術出血并發癥可能高于擇期手術。⑥手術時間長可增加囊袋血腫危險，但不是因果關系。⑦性別可能影響CIED出血并發癥，但各研究結果不一致。⑧高體重指數或肥胖是CIED術后出血并發癥的保護因素［12］。

4 心血管植入性電子器械血栓栓塞風險

由于高?；颊叩难ㄋㄈ稍斐蔀碾y性的事件，對患者進行危險評估和分層在臨床中則非常重要。冠心病患者支架植入術后＜30天為血栓的高?；颊?其他高?；颊甙?①二尖瓣或三尖瓣機械瓣置換術后，②房顫患者合并二尖瓣狹窄或腦中風或TIA病史，③當時存在深靜脈血栓、肺栓塞、左室或左房血栓的患者，④合并明確高凝狀態的疾病(凝血因子V Leiden突變，凝血酶原G2021A突變，蛋白C/S或抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂抗體綜合征等)，⑤房顫患者CHA2DS2VASc評分≥2為高危。低危患者是單純主動脈瓣機械瓣置換術后或房顫患者CHA2DS2VASc評分＜2。另外停用及重新開始應用華法林也可導致高凝狀態或血栓反彈現象，臨床需結合患者危險因素進行評估。

5 心血管植入性電子器械圍手術期抗栓治療策略新進展

基于近年來研究結果，多個中心根據經驗提出新的CIED圍手術期抗栓策略的建議。美國Johns Hopkins醫院電生理中心［25］提出對于心血管事件一級預防患者，可直接停用抗血小板治療5～7天，如果是二級預防，則根據危險評估分為高危和低?；颊撸呶；颊呃^續抗血小板治療，低?；颊咄Ｓ?～7天。如果雙聯抗血小板治療小于AHA指南［5］推薦的治療時間或為高危患者，則圍手術期繼續雙聯抗血小板治療并告知患者出血風險增加。如果雙聯抗血小板治療已到推薦時間或低?；颊?，可停用氯吡格雷5～7天繼續阿司匹林治療。對于抗凝治療患者應首先進行危險評估，高?；颊呃^續應用華法林但調整INR到較低水平。而低?；颊邉t停用華法林3～5天至INR降低至＜1.5。起搏器更換術和植入心電監測儀出血并發癥風險低，可以繼續任何抗栓治療，注意術中采取止血措施，如無菌加壓包扎是臨床常用且有效的止血措施。另外在植入電極導線前制作囊袋并用紗布填塞有利于控制囊袋出血，高危患者最好由大中心有經驗的術者來治療等。

6 目前存在的問題

首先，CIED圍手術期抗凝治療策略目前尚缺乏充分的循證醫學證據。大部分研究是回顧性研究。目前已注冊的BRUKKISE CONTROL研究，是隨機比較口服抗凝治療和肝素橋接治療，但結果尚未報道。

其次，對于囊袋血腫沒有統一的定義，影響其真實評估情況。CIED術后重新開始應用口服抗凝或氯吡格雷的時間尚待確定，指南推薦術后當天或24小時內開始應用，在臨床實踐中多在術后2～4天重新開始用藥，且不用負荷量直接用維持量，但這些方案沒有研究進行驗證和比較。

最后，在CIED植入領域沒有新型抗凝藥物的資料，如普拉格雷、替卡格雷等新型抗血小板制劑，和新型抗凝藥物達比加群酯，利伐沙班等。

7 總結

目前證據認為肝素橋接治療和雙聯抗血小板治療增加囊袋血腫危險，繼續應用口服抗凝藥物及短期停用氯吡格雷繼續阿司匹林是較為安全的措施。需要進一步大樣本隨機化研究來驗證CIED圍手術期抗栓治療的理想策略。臨床中評估患者的基本臨床情況及合并疾病，發展個體化治療策略非常重要。

［1］Vahanian A，Baumgartner H，Bax J，et al.Guidelines on the management of valvular heart disease:The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2007，28:230-268.

［2］Camm AJ，Kirchhof P，Lip GY，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC).Eur Heart J，2010，31:2369-2429.

［3］Bonow RO，Carabello BA，Kanu C，et al.ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease):developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists:endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons.Circulation，2006，114:e84-231.

［4］賈新末，傅向華.冠心病高?；颊呖寡“逯委熝芯窟M展.中國循環雜志，2009，24:158-160.

［5］Fleisher LA，Beckman JA，Brown KA，et al.2009 ACCF/AHA focused update on perioperative beta blockade incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery.J Am Coll Cardiol，2009，54:e13-e118.

［6］Wiegand UK，LeJeune D，Boguschewski F，et al.Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery:influence of patient morbidity，operation strategy，and perioperative antiplatelet/anticoagulation therapy.Chest，2004，126:1177-1186.

［7］Klug D，Balde M，Pavin D，et al.Risk factors related to infections of implanted pacemakers and cardioverter-defibrillators:results of a large prospective study.Circulation，2007，116:1349-1355.

［8］Michaud GF，Pelosi F，Noble MD，et al.A randomized trial comparing heparin initiation 6 h or 24 h after pacemaker or defibrillator implantation.J Am Coll Cardiol，2000，35:1915-1918.

［9］Cheng A，Nazarian S，Brinker JA，et al.Continuation of warfarin during pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator implantation:a randomized clinical trial.Heart Rhythm，2011，8:536-540.

［10］Kutinsky IB，Jarandilla R，Jewett M，et al.Risk of hematoma complications after device implant in the clopidogrel era.Circ Arrhythm Electrophysiol，2010，3:312-318.

［11］Ghanbari H，Feldman D，Schmidt M，et al.Cardiac resynchronization therapy device implantation in patients with therapeutic international normalized ratios.Pacing Clin Electrophysiol，2010，33:400-406.

［12］Tompkins C，Cheng A，Dalal D，et al.Dual antiplatelet therapy and heparin"bridging"significantly increase the risk of bleeding complications after pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator device implantation.J Am Coll Cardiol，2010，55:2376-2382.

［13］Marquie C，De Geeter G，Klug D，et al.Post-operative use of heparin increases morbidity of pacemaker implantation.Europace，2006，8:283-287.

［14］Cano O，Osca J，Sancho-Tello MJ，et al.Morbidity associated with three different antiplatelet regimens in patients undergoing implantation of cardiac rhythm management devices.Europace，2011，13:395-401.

［15］Ahmed I，Gertner E，Nelson WB，et al.Continuing warfarin therapy is superior to interrupting warfarin with or without bridging anticoagulation therapy in patients undergoing pacemaker and defibrillator implantation.Heart Rhythm，2010，7:745-749.

［16］Torn M，Rosendaal FR.Oral anticoagulation in surgical procedures:risks and recommendations.Br J Haematol，2003，123:676-682.

［17］Li HK，Chen FC，Rea RF，et al.No increased bleeding events with continuation of oral anticoagulation therapy for patients undergoing cardiac device procedure.Pacing Clin Electrophysiol，2011，34:868-874.

［18］陳紀林，陳俊，高立健.冠狀動脈支架內血栓病理生理機制和臨床研究進展.中國循環雜志，2007，22:396.

［19］Thal S，Moukabary T，Boyella R，et al.The relationship between warfarin，aspirin，and clopidogrel continuation in the peri-procedural period and the incidence of hematoma formation after device implantation.Pacing Clin Electrophysiol，，2010，33:385-388.

［20］Przybylski A，Derejko P，Kwasniewski W，et al.Bleeding complications after pacemaker or cardioverter-defibrillator implantation in patients receiving dual antiplatelet therapy:Results of a prospective，two-centre registry.Neth Heart J，，2010，18:230-235.

［21］Dreger H，Grohmann A，Bondke H，et al.Is antiarrhythmia device implantation safe under dual antiplatelet therapy?Pacing Clin Electrophysiol，2010，33:394-399.

［22］俞宙，丁力，梁化達.經皮冠狀動脈介入治療術后近期行永久起搏器治療的安全性探討.中國心臟起搏與心電生理雜志，2004，18:350-351.

［23］王禹川，盛琴慧，李康，等.抗凝抗血小板藥物對起搏器植入術后囊袋出血的影響.中國心臟起搏與心電生理雜志，2010，24:219-221.

［24］Ahmed I，Gertner E，Nelson WB，et al.Chronic kidney disease is an independent predictor of pocket hematoma after pacemaker and defibrillator implantation.J Interv Card Electrophysiol，2010，29:203-207.

［25］Tompkins C，Henrikson CA.Optimal strategies for the management of antiplatelet and anticoagulation medications prior to cardiac device implantation.Cardiol J，2011，18:103-109.