多發性硬化睡眠障礙研究進展

張 穎 林衛紅 呂玉丹 孟紅梅 崔 俐 鮑 爽 王 贊 鄧 方

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科，吉林 長春 130021)

多發性硬化(MS)患者睡眠障礙是常見的，但在臨床上尚未被認識，大約50%的MS患者主訴睡眠有關的問題，生理和心理因素如疼痛、抑郁、睡眠呼吸障礙、疾病的嚴重程度都干擾睡眠〔1～3〕，MS患者常見的睡眠障礙包括失眠、睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征(RLS)、發作性睡病和快速眼球運動期(REM)的睡眠行為障礙(RBD)，睡眠片段導致白天嗜睡、疲勞感增加、抑郁癥惡化及疼痛閾降低。

1 失眠

10%成人患慢性失眠，根據美國國家精神衛生研究所流行病學研究，失眠患者可能主訴入睡困難、睡眠維持困難、早醒。階段性失眠與急性心理應激或環境變化有關，與普通人群慢性失眠相關的因素包括抑郁癥、不良的睡眠習慣，習慣性失眠，睡眠呼吸障礙、藥物或外在因素如噪音。超過50%的MS患者主訴與睡眠有關的問題，40%有失眠入睡或睡眠維持困難，MS人群失眠的普遍原因包括疼痛、肌肉痙攣，周期性肢體運動、夜尿，藥物影響和精神疾病如抑郁癥。慢性失眠者大部分有發展成抑郁的傾向。已證明睡眠障礙與MS疾病年度發作率和疾病嚴重程度相關，長期失眠的治療最好直接針對病因治療。

2 睡眠呼吸障礙

睡眠呼吸障礙的特點是夜間呼吸暫停低通氣造成了呼吸道內的氣流停止或減少，低通氣的原因可能是由咽肌組織癱瘓(阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣)或延髓呼吸信號調節障礙(中樞性呼吸暫停/低通氣)。這些呼吸暫停和低通氣事件可能導致夜間低氧血癥、頻繁覺醒和日間嗜睡。普通人群伴日間嗜睡的睡眠呼吸障礙的成年男性患病率是4%，成年女性患病率為2%。致病因素包括肥胖、顱面異常、扁桃體肥大、充血性心臟病和退行性中樞神經系統疾病，延髓網狀結構控制睡眠自主呼吸，該區域的脫髓鞘病變可能影響MS患者夜間呼吸努力，導致睡眠呼吸紊亂，甚至夜間猝死〔4〕。

3 發作性睡病

發作性睡病的特點是日間過度嗜睡、睡眠發作、猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺，MS患者的發作性睡病癥狀早已被認識，研究者對發作性睡病和MS之間的遺傳聯系已研究了許多年.，涉及美國白人、日本人、非洲裔巴西人、非裔美國人，發作性睡病可能出現在MS之前或之后，伴猝倒的發作性睡病與某些人類白細胞抗原(HLA)-DR2基因-DQB1基因*0602，-DQA1*0102的，和-DQw1相關，HLA-DR2基因，-DQB1基因，-DQA1基因，-A3型，-DQw1和-B7基因陽〔5〕性MS人群發作性睡病患病率明顯升高(50% ～70%)，發作性睡病和MS均與標志大多數自身免疫性疾病的人類白細胞抗原密切相關，表明類似自身免疫因素可能在這兩種疾病發展中的起重要作用，并可能是導致疲勞和困倦的部分原因。

下丘腦分泌素-1和-2是下丘腦外側神經元分泌的神經肽，參與喚醒和睡眠調節。發作性睡病患者的這些神經元減少，腦脊液(CSF)下丘腦分泌-1減少，甚至檢測不到，這些證據表明，盡管無直接的因果關系，自身免疫損傷了下丘腦外側的下丘腦分泌素細胞，缺氧缺血損傷、腦外傷、下丘腦MS斑塊也被證明在低腦脊液下丘腦分泌素-1情況下導致嗜睡和發作性睡病，初步數據顯示MS患者如果存在下丘腦斑塊，下丘腦分泌素-1水平異常低，因此該區域的中樞神經系統炎癥和脫髓鞘可通過改變腦脊液丘腦分泌素-1的水平引起嗜睡。

莫達非尼(Provigil)是一種新型促醒劑，與其他中樞神經系統的興奮劑藥理作用不同，可顯著改善MS患者與發作性睡病相關的日間過度嗜睡和乏力癥狀，臨床前研究表明，莫達非尼可以選擇性激活產生促進喚醒下丘腦分泌-1神經元，發作性睡病和MS患者分別有嗜睡和疲勞癥狀表明兩者可能有共同或重疊的免疫病理生理學機制。

4 快速眼動為障礙

RBD是一種以復雜運動為特點的異態睡眠〔6〕，如：發生在REM睡眠的踢、打和夢境相關的行為，REM睡眠的復雜行為有可能傷害病人或床伴。普遍認為RBD常發生在老年男性，但也可以發生在任何年齡的任何人。大多數情況下RBD是特發性的，但RBD也發生在路易體病、多系統萎縮、橄欖橋小腦變性、黑質紋狀體變性、多發梗死性癡呆、發作性睡病、帕金森氏病、延髓腫瘤和MS.一名25歲的MS女子先出現RBD癥狀，隨后診斷為MS，并進行促腎上腺皮質激素治療。存在RBD的年輕女性應考慮MS的可能性。

5 夜間運動障礙

MS患者周期性肢體運動障礙(PLMD)和RLS的發生率比一般人群高〔7〕，RLS被描述為清醒時發生的腿部不舒服、疼痛、爬行的感覺，主要集中在晚上，往往導致患者不可抗拒的移動腿部，干擾入睡。PLMD發生在睡眠中，表現腳趾、腳、膝蓋彎曲，導致頻繁覺醒、中斷睡眠、睡眠醒后仍不清爽、日間疲勞和嗜睡。30～50歲的人群中，RLS發病率5% ～15%，PLMD的發病率為5%。據報道，MS患者PLMD的發病率高達36%，RLS發病率比一般人群高，但確切的發病率尚不清楚。RLS和PLMD是睡眠密切相關的運動障礙，可造成或加劇入睡困難和睡眠維持困難性失眠，多數 RLS的患者睡眠時也有PLMD.1945年Ekbom首次描述，家族因素在RLS中發揮重要作用，RLS與染色體12q19和14q20有關，此外PLMD與磁共振顯像天幕下區域的病變有關，RLS和PLMD治療類似，藥物選擇包括多巴胺類藥物(左多巴/卡比多巴，普拉克索，培高利特)，抗驚厥藥(加巴噴丁)，阿片類藥物，苯二氮艸卓等。

6 疼痛

疼痛是一種未被完全認識的MS患者中普遍存在的問題〔8〕，超過50%的患者主述疼痛，疼痛可為燒灼性或痙攣性。疼痛可能影響睡眠，導致日間嗜睡、疲勞感加重及痛閾值降低，處理焦慮和抑郁的能力受限。治療方案包括藥物，如加巴噴丁，可以改善夜間疼痛，促進恢復睡眠.其他藥物選擇包括卡馬西平治療和肌肉痙攣的藥物治療(巴氯芬，替扎尼定，肉毒桿菌毒素，地西泮，丹曲林和環苯扎林等)。

7 夜尿

夜尿或尿失禁影響70%～80%MS患者。膀胱痙攣或不自主收縮引起的夜尿、尿失禁可能導致重復覺醒和睡眠中斷。Leo等人調查了63例MS患者個和47例相匹配的對照組，分析表明MS患者膀胱痙攣增加夜間覺醒次數，延長睡眠潛伏期，造成清晨醒來日間疲勞，此外，除了頻繁覺醒和片段睡眠，MS患者尤其需要早期規范護理，了解和治療未被完全認識的夜尿及其中斷的睡眠可極大改善的MS患者的生活質量。夜間膀胱痙攣的治療包括液體限制、間斷性導管置入術，應用抗膽堿藥物如;丙胺或奧昔布寧，和激素去氨加壓素(DDAVP)。

8 抑郁

抑郁癥在MS患者中常見。MS患者一生憂郁癥的患病率高達50.3%，重度憂郁癥和精神病合并癥的患病率是普通人群的3倍，MS患者的抑郁癥的病因是復雜和多因素的，可能因疾病進展及缺乏家庭支持加重，抑郁癥可能導致失眠、日間過度嗜睡和疲勞〔9，10〕，對其早期識別和治療可防止精神疾病后遺癥，改善睡眠和生活質量，MS病人抑郁癥的治療包括心理治療和藥物治療，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環抗抑郁藥、非三環類抗抑郁藥。

9 藥物治療

免疫調節療法用于治療MS與過度嗜睡、疲勞增加、抑郁和失眠相關的復發型MS病人，5%患者用干擾素β-1a(Rebif)3次/w治療，與對照組相比明顯嗜睡，另一系列3% ～17%的患者應用干擾素β-1b(Betaseron)治療1個月出現失眠和疲勞的副作用。數據表明，應用甲潑尼龍(Medrol溶液)治療MS患者，?？梢姷皆谝钟舭Y的睡眠腦電圖變化(REM睡眠潛伏期縮短，REM睡眠密度降低，慢波睡眠減少).干擾素β-1b用于治療伴抑郁癥的MS患者最近遭到質疑，迄今為止，片段睡眠、抑郁癥、疲勞增加在醋酸格拉替雷或米托蒽醌中未被發現。

10 結論

MS影響病人生命的每一部分，但很少醫師關注其對睡眠的影響，50%以上的MS患者主訴慢性睡眠障礙導致的日間嗜睡、疲勞加重、抑郁癥、痛閾降低。認識MS患者的睡眠障礙，進行適當的治療可顯著改善MS的整體癥狀和生活質量。

11 參考文獻

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