甘草及其制劑的主要不良反應(yīng)研究

吳 濤 劉 然 陸偉姬 金 馨 晏 紅 楊曉東

(1.普仁醫(yī)院，北京100062 2.積水潭醫(yī)院 3.豐盛醫(yī)院 4.勁松醫(yī)院 5.朝陽醫(yī)院 )

甘草作為常用中草藥之一，來源于豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、脹果甘草（Glycyrrhiza inflate Bta.）或光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根及根莖。其味甘，性平，具補中益氣、潤肺祛痰、清熱解毒、調(diào)和諸藥之功。甘草在古代文獻(xiàn)中均記載無毒，并稱其具有解毒作用。因其和百藥解百毒，在當(dāng)今的處方中最為常用，幾乎張張?zhí)幏蕉加小?/p>

在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，甘草及其制劑（復(fù)方甘草片、復(fù)方甘草合劑、甘草甜素片、甘草甜素注射劑、甘草酸單銨等）有明顯的治療疾病作用，現(xiàn)多用以治療脾胃虛弱的慢性胃腸炎、心律失常、肺氣虛的氣管炎以及熱毒壅盛的咽炎等。

主要不良反應(yīng)

《中國藥典》規(guī)定甘草的處方用量為1.5～9g，而實際處方中用量多為10～15g。隨著甘草及其制劑應(yīng)用的日趨廣泛，如應(yīng)用不當(dāng)也可引起多系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如：①內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性反應(yīng)：出現(xiàn)假性醛固酮增多癥，少數(shù)病人出現(xiàn)肥胖，甚至非哺乳期婦女泌乳等內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂。②心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)：血壓升高等。③對水、電解質(zhì)的影響：出現(xiàn)低血鉀等。④神經(jīng)、精神系統(tǒng)毒性反應(yīng)：頭痛、頭暈、記憶力減退、肌肉無力、意識障礙、昏迷等，個別病人可誘發(fā)精神病等。⑤生殖系統(tǒng)毒性反應(yīng)：女性乳腺腫大，男性陽痿等。⑥還可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，以蕁麻疹型藥疹為多見，誘發(fā)哮喘發(fā)作、過敏性休克、惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)［1］。以下對較常見的主要不良反應(yīng)及其病癥做深入探討。

1.假性醛固酮增多癥。假性醛固酮增多癥是甘草及其制劑的主要不良反應(yīng)之一。在大量服用或小劑量長期服用時可引起假性醛固酮增多癥，停服后癥狀緩解。

據(jù)日本有關(guān)報道，甘草酸每日劑量超過500mg，連續(xù)服用1個月即產(chǎn)生假性醛固酮增多癥。每日劑量250mg時，有的也會出現(xiàn)相關(guān)癥狀［2］。法國圖盧茲拉格拉沃醫(yī)院有病例報告在使用了大量的甘草后，血液分析結(jié)果顯示醛固酮160ng／L（正常值平均26±10ng／L），病例結(jié)論即為甘草毒性副作用引起的假性醛固酮增多癥。

2.血壓升高。臨床上甘草及其制劑對心血管系統(tǒng)的影響尤為明顯。常引起血壓升高、心悸、氣短、心律失常，甚至心力衰竭等心血管系統(tǒng)改變。特別是對老年人及患有心血管病和腎病的人更易導(dǎo)致高血壓。

1984年我國有報道，在臨床中老年患者及貧血患者服用甘草最易產(chǎn)生水腫，尤其是貧血病人，每日服用甘草10g以上，連續(xù)4～5天即出現(xiàn)水腫。長期服用復(fù)方甘草片也會出現(xiàn)上述癥狀［2］。Sigurjonsdottir等給予30例正常血壓志愿者每天100g甘草，連續(xù)口服3周，收縮壓平均升高6.5mmHg（1mmHg＝0.133kPa），最高上升達(dá)19mmHg［3］。Scali等報道了4例因長期服用含甘草的緩瀉劑引起高血壓、低血鉀的患者［4］。也有報道指出甘草酸類制劑，最快者在用藥后30min出現(xiàn)血壓升高，最慢者在用藥3個月后才出現(xiàn)血壓升高，主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐等［5］。

3.低血鉀。出現(xiàn)低血鉀等對水、電解質(zhì)影響的毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為浮腫、全身乏力，部分病人有尿頻、夜尿多、尿潴留等水、電解質(zhì)代謝障礙。

有報道新西蘭曾有14人，每天服用甘草100～200g（相當(dāng)于甘草次酸0.7～1.4g），1～4周后血鉀濃度出現(xiàn)急劇下降，血漿中的結(jié)晶凝乳酶活性明顯減弱，其中4人患有低血鉀癥，尿中醛固酮濃度也明顯下降。國內(nèi)近期已有數(shù)百例復(fù)方甘草酸苷片致低血鉀的病例報告。

配伍應(yīng)用

1.配伍禁忌。在應(yīng)用甘草及其制劑過程中應(yīng)謹(jǐn)慎對待，特別是在配伍應(yīng)用時，盡量避免產(chǎn)生毒副反應(yīng)。在與強心甙類藥物合用時，因其具有潴鈉排鉀作用，使體內(nèi)鉀離子減少，心肌興奮，提高機體對強心甙的敏感性，易誘發(fā)強心甙中毒。與西藥排鉀性利尿藥，如氫氯噻嗪、利尿酸、速尿、氯噻酮、乙酰唑胺等合用，甘草不僅可減弱其利尿效果，而且兩者都可使鉀排泄增加，可致嚴(yán)重低血鉀和癱瘓。與口服避孕藥合用，使甘草次酸的敏感性增強，可致高血壓、水腫、低血鉀癥的發(fā)生。

2.藥物不良反應(yīng)（ADR）機理分析。在應(yīng)用中所出現(xiàn)的諸多配伍禁忌主要是因為甘草的主要成分甘草甜素和甘草次酸。甘草甜素水解后得到甘草次酸，甘草次酸有促腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，刺激腎上腺，使內(nèi)因性類固醇上升，從而促使體內(nèi)鈉、水的增多引起高血壓或水腫；甘草次酸能增強腎小管醛固酮活性；甘草次酸對5α及5β類固醇還原酶有明顯的抑制作用，使醛固酮的滅活作用受阻；甘草次酸和醛固酮一樣能與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合形成醛固酮樣作用；甘草次酸能抑制11β羥類固醇脫氫酶的作用，形成類似鹽皮質(zhì)激素過剩的癥候群［6］。因此，甘草及其制劑具有明顯的鹽皮質(zhì)激素樣作用，在大劑量使用時可引起假性醛固酮增多癥、低血鉀、血壓升高、心力衰竭等。

3.使用注意和對策。在應(yīng)用甘草時要注意：不宜大量久服，每日量在10g以上會引起水腫，用量越大產(chǎn)生水腫的可能性也越大。凡濕濁中阻、胸腹脹滿及嘔吐者忌用。甘草引起假性醛固酮增多癥的個體差異甚大，老年人、心血管疾病者和腎病患者較易發(fā)生，有高血壓、糖尿病的易使病情加重。為預(yù)防或減輕滯鈉排鉀及浮腫等反應(yīng)，可配適量的澤瀉、茯苓等利水滲濕藥，并低鹽飲食。若出現(xiàn)不良反應(yīng)，一般無需治療，停藥后可自行恢復(fù)，或采取低糖、低鹽、高蛋白飲食及加服氯化鉀等措施。在補鉀的同時給予安體舒通拮抗劑治療可以加快恢復(fù)，但若繼續(xù)服用甘草，即使大量補鉀、對癥治療，也不能提高血鉀濃度，改善中毒癥狀［7］。此外，粗壯去皮的甘草不良反應(yīng)較少，而莖梢部分及細(xì)小甘草或未去皮的較易引起不良反應(yīng)。

在國外，甘草已廣泛應(yīng)用于甜點、糖果、煙草、口香糖、茶葉等加工過程中，食品中通常含0.25%以下甘草和0.01%甘草酸銨鹽，甘草每日攝入最大的安全量相當(dāng)于100mg甘草酸。甘草和甘草酸銨鹽在美國用于食品通常是公認(rèn)安全的。口服和適量、短期藥用可能是安全的。口服4～6周以上或大劑量應(yīng)監(jiān)控［8］。倫敦醫(yī)院的腎病專家建議“將是否接觸甘草及其制劑當(dāng)成高血壓病人臨床常規(guī)調(diào)查的一部分”［9］。日本衛(wèi)生部管理條例規(guī)定，對甘草甜素劑量每天超過100mg或注射甘草的劑量每天超過2.5g的患者，必須予以緊密監(jiān)控。

根據(jù)實驗和臨床的證據(jù)，為避免出現(xiàn)不良反應(yīng)，甘草甜素（甘草酸的鉀鹽和鈣鹽）的可接受量為0.015～0.229mg／kg·d，甘草酸的可接受量為0.2mg／kg·d。

結(jié)論

甘草作為臨床應(yīng)用良藥，作用得到上千年的臨床肯定。但是甘草的用法、用量要依情而異，多加關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。甘草并非和百藥、解百毒，不能將其盲目地廣泛用于矯味、解毒、調(diào)和諸藥，要合理使用并避免毒副作用。

［1］任艷玲，李楊.中藥不良反應(yīng)與預(yù)防.長春：吉林科學(xué)技術(shù)出版社，2006：332－333.

［2］李生洪.甘草不良反應(yīng)的研究.時珍國醫(yī)國藥，2007，18（8）：2042.

［3］Sigurjonsdottir HA，Ragna rsson J Franzson L，et al，Is blood pressure commonly raised by moderate cinscumption of liquorice.J Hum Hypertens，1995，9（5）：345－348.

［4］Scali M，Pratesi C，Zennaro MC，et al.Pseudohype raldosteronism from Liquorice－containing laxatives.J Endocrinol Invest，1990，13（10）：847.

［5］袁翠英，孔紅.甘草酸類制劑不良反應(yīng)研究進(jìn)展.農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2007，29（5）：366.

［6］丁領(lǐng)娟.淺談甘草的副作用.實用中醫(yī)藥雜志，2006，22（2）：118.

［7］王冬梅，王小娟，鄭清蓮，等.甘草及其制劑的不良反應(yīng).中國藥房，2004，15（1）：45.

［8］陳蕙芳.甘草.國外醫(yī)藥·植物藥分冊，2006，21（5）：228.

［9］祝光禮，赫小龍.部分補虛類中藥對血壓的影響及處理對策.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19（1）：56.