濕法制粒中軟材物性參數(shù)的表征方法研究

杜若飛，馮怡*，徐德生，李潔

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203)

濕法制粒是利用黏合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的濕顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)成顆粒的一種制粒方法［1］。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面濕潤，其表面改質(zhì)較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)濕法制粒已進(jìn)行了大量研究，在工藝研究方面多采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，如來慶偉［2］與童功金等［3］均應(yīng)用正交設(shè)計(jì)分別得到了鋁碳酸鎂和前列消炎止痛片濕法制粒工藝的最優(yōu)工藝參數(shù);在設(shè)備方面，陳健對(duì)德國VG800型濕法制粒機(jī)的攪拌槳?dú)饷芊庋b置改進(jìn)，解決了攪拌槳主軸承咬死的故障［4］;甚至在生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程方面也有相應(yīng)研究，如曾慧蘭建立了一種濕法制粒機(jī)的清潔方法［5］，通過驗(yàn)證，該方法能夠有效避免微生物污染。

軟材的制備是濕法制粒的關(guān)鍵工序，關(guān)系到所制顆粒的質(zhì)量、得率和后續(xù)劑型的制備。軟材的黏性過小，整粒時(shí)因顆粒松散，會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)粉，導(dǎo)致顆粒得率低。而軟材黏性過大，采用不銹鋼曬網(wǎng)時(shí)容易斷裂，導(dǎo)致顆粒中含有金屬絲。由此可以看出，軟材的黏性與顆粒得率有直接關(guān)系，只有當(dāng)軟材的黏性在某一特定范圍內(nèi)的時(shí)候，顆粒的得率才會(huì)達(dá)到較高的水平。生產(chǎn)中對(duì)于軟材品質(zhì)的評(píng)價(jià)目前仍多憑手感來確定，一般以手握緊能成團(tuán)，而用手指輕壓團(tuán)塊即散裂為宜。這種評(píng)價(jià)方法客觀性差，不易形成數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)體系，從而無法建立統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)。目前國際上對(duì)于濕法制粒軟材的表征方法研究很少，英國CALEVA公司發(fā)明了一種叫做混合機(jī)扭矩流變測(cè)定儀(Mixer Torque Rheometer)的設(shè)備，該設(shè)備通過繪制物料混合攪拌過程中攪拌槳的扭矩變化曲線來表征軟材的黏度［6］。但是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，由于中藥浸膏粉團(tuán)聚性強(qiáng)，而該設(shè)備黏合劑注入的配件無法保證黏合劑均勻噴入。

本實(shí)驗(yàn)嘗試著用直接剪切實(shí)驗(yàn)［7］所測(cè)得的剪應(yīng)力來表征軟材黏性，將軟材黏性數(shù)字化，通過建立軟材黏性與顆粒得率的相關(guān)性，找到高得率的黏度“適宜區(qū)域”。利用origin繪圖軟件［8］繪制黏度值-潤濕劑用量-乙醇體積分?jǐn)?shù)三者相關(guān)性三維圖［9］，將黏度值三維曲面投影在底面潤濕劑用量-乙醇體積分?jǐn)?shù)二維平面圖上，找到黏度“適宜區(qū)域”所對(duì)應(yīng)的潤濕劑乙醇體積分?jǐn)?shù)和用量。“適宜區(qū)域”的投影面積越大，說明制備合適軟材過程中所用潤濕劑的體積分?jǐn)?shù)和用量范圍越寬泛的，越容易掌握。因此可以通過比較“適宜區(qū)域”在底面投影面積的大小來比較中藥提取物濕法制粒的適宜性。

本實(shí)驗(yàn)選擇麥冬多糖干燥粉和川芎提取物浸膏粉作為研究對(duì)象研究其對(duì)濕法制粒的適宜性。

1 實(shí)驗(yàn)儀器與試藥

ZJ型應(yīng)變控制式直剪儀(南京土壤儀器廠有限公司);麥冬多糖干燥粉、川芎提取物(均為本實(shí)驗(yàn)室自制)

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 軟材黏性的表征及軟材黏性與顆粒得率的相關(guān)性研究

2.1.1 軟材的制備取各中藥提取物粉末(16 g)與MCC-101(24 g)混合，得到載藥量40%的混合物料。每種中藥提取物制備混合物料6份，以50%乙醇為潤濕劑，潤濕劑用量由低到高分為5個(gè)量，如1、2、3、4、5 mL，在每份物料中加入1個(gè)量的潤濕劑制備軟材，最終得到1份混合物料和編號(hào)為1、2、3、4、5的5種軟材，共計(jì)6個(gè)樣品。

2.1.2 軟材黏性表征使用ZJ型應(yīng)變控制式直剪儀，選取400 kPa加固力作用5 min的預(yù)壓方式，在50 kPa垂直壓力下對(duì)這6個(gè)樣品進(jìn)行直接剪切試驗(yàn)，測(cè)量剪應(yīng)力。平行操作3次，求得平均值作為軟材的黏度值。

2.1.3 顆粒得率的測(cè)定同時(shí)制備相同軟材，過14目篩手工制粒，50℃干燥后過1號(hào)篩和4號(hào)篩整粒，計(jì)算得率。顆粒得率=(顆粒質(zhì)量/混合物料質(zhì)量)×100%

將黏度值和對(duì)應(yīng)的顆粒得率列表綜合比較，得到軟材黏性和顆粒得率之間的關(guān)系。

2.2 軟材黏性與潤濕劑體積分?jǐn)?shù)和用量的相關(guān)性研究

2.2.1 軟材的制備每種中藥提取物制備混合物料26份(制備方法見2.1.1項(xiàng))。分別以50%、60%、70%、80%、90%乙醇為潤濕劑，每種潤濕劑用量分為5個(gè)量制備軟材。用2.1.2項(xiàng)所述黏性測(cè)定方法測(cè)定各樣品的黏度值。

2.2.2 黏度值-潤濕劑用量-乙醇體積分?jǐn)?shù)三者相關(guān)性三維圖的繪制將每種提取物的26個(gè)樣品黏度值與潤濕劑乙醇體積分?jǐn)?shù)和潤濕劑用量建立矩陣，利用origin繪圖軟件繪制三維圖。從而的到三者之間的相關(guān)性。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 軟材黏性與顆粒得率的相關(guān)性見表1～2。

表1 麥冬多糖軟材黏性與顆粒得率Tab.1 The damp mass viscidity and the granulation yield of Ophiopogonpolysaccharide

表2 川芎提取物軟材黏性與顆粒得率Tab.2 The damp mass viscidity and the granulation yield of extracts from Ligusticum chuanxiong

由上表可以看出，無論乙醇體積分?jǐn)?shù)和用量為多少，當(dāng)軟材黏度值在40至60之間時(shí)，顆粒的得率基本可以保持在65%以上;而當(dāng)軟材黏度值在45至55之間時(shí)，顆粒的得率基本可以保持在70%以上。本實(shí)驗(yàn)稱黏度值在40至60之間的區(qū)域?yàn)椤斑m宜區(qū)域”。

3.2 軟材黏性與潤濕劑體積分?jǐn)?shù)和用量的相關(guān)性

依據(jù)上述表格，選擇麥冬多糖、川芎提取物的數(shù)據(jù)建立三維圖，X軸為潤濕劑用量(mL)，Y軸為乙醇體積分?jǐn)?shù)，Z軸為軟材黏度值。二維圖為三維圖在底面，即(X，Y)平面坐標(biāo)系上的投影。

圖中條帶為黏度值等高線，其中A區(qū)代表黏度值40至45，B區(qū)代表黏度值45至50，C區(qū)代表黏度值50至55，D區(qū)代表黏度值55至60。圖中用這四區(qū)代表“適宜區(qū)域”。

從平面圖上我們可以直接看到“適宜區(qū)域”的大小。“適宜區(qū)域”面積越大，說明該提取物越適合濕法制粒。

3.3 麥冬多糖軟材黏性圖表見圖1～2。

圖1 麥冬多糖軟材黏性三維圖Fig.1 The 3-dimension(3D)graphic of the dampmassv is cidity from Ophiopog onpolys accharide

3.4 川芎提取物軟材黏性圖表見圖3～4。

由上面各二維圖可以直接看出“適宜區(qū)域”的大小。雖然麥冬多糖的適宜性區(qū)域面積較大，但是由于川芎提取物的X軸坐標(biāo)范圍是0 mL至25 mL，而上述3種的X軸坐標(biāo)范圍均為0至5，所以“適宜區(qū)域”的面積大小應(yīng)為:川芎提取物＞麥冬多糖。即該處方條件下，川芎提取物比麥冬多糖更適于濕法制粒。

圖2 麥冬多糖軟材“適宜性區(qū)域”Fig.2 The“viscidity fitting zone”of the dampmass from Ophiopogon polysac charide

圖3 川芎提取物軟材黏性三維圖Fig.3 The 3-dimension(3D)graphic of the damp mass viscidity from Ligusticum chuanxiong extracts

圖4 川芎提取物軟材黏性二維圖Fig.4 The“viscidity fitting zone”of the damp mass from Ligusticum chuanxiong extracts

4 討論

4.1 直接剪切試驗(yàn)方法的描述定載荷直接剪切試驗(yàn)法分為單面剪切法和雙面剪切法，單面剪切試驗(yàn)法應(yīng)用最多。剪切盒可以是圓形或方形。操作時(shí)，在上下剪切盒中填滿粉體試料，用加固壓力預(yù)壓，使粉體層空隙率為一定值，固定上部或下部剪切盒，在小于加密壓力的垂直載荷下，進(jìn)行剪切，用應(yīng)力環(huán)的形變程度來表征粉體層剪切破壞的剪應(yīng)力。

4.2 直接剪切過程是否能夠模擬軟材制備過程直接剪切試驗(yàn)法所測(cè)得剪應(yīng)力是在粉體受預(yù)壓力壓實(shí)后再經(jīng)過剪切得到的，而軟材制備的過程中物料始終是松散的，在這種松散的狀態(tài)下所產(chǎn)生的黏性是否可以用剪應(yīng)力來表征?剪切過程中所受到的正壓力是否與軟材制備過程中的抓捏力所產(chǎn)生的效果一致?這些問題都需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證和完善。

4.3 剪切實(shí)驗(yàn)所測(cè)剪應(yīng)力不具備實(shí)際表征意義，只具備比較意義直接剪切實(shí)驗(yàn)中所測(cè)得的剪應(yīng)力實(shí)際上是用應(yīng)力環(huán)的形變程度來表征的，并不是實(shí)際剪應(yīng)力的大小。所以該參數(shù)并不能代替黏性所產(chǎn)生的黏結(jié)力，只能用來相互之間比較大小。

4.4 軟材制備過程中的一些問題麥冬多糖粉末極易吸濕，加入少量潤濕劑就會(huì)達(dá)到較高的黏度。在軟材制備過程中，40 g的混合物料分別加入1 mL到5 mL的潤濕劑，潤濕劑量比較小，較難混勻。所以制備好的軟材測(cè)其黏度時(shí)數(shù)值并不穩(wěn)定，需要經(jīng)過很多次實(shí)驗(yàn)才能找到較穩(wěn)定的黏度值。

制備好的軟材在黏度測(cè)量過程中需要預(yù)壓5 min，這個(gè)過程中潤濕劑可能會(huì)揮發(fā)掉一部分，也就是說最終所測(cè)得黏性并不是最初想要測(cè)的軟材的黏性。這一點(diǎn)還需要通過實(shí)驗(yàn)來校正其產(chǎn)生的誤差。

［1］李海華，周進(jìn)東.濕法制粒技術(shù)在顆粒劑的應(yīng)用改進(jìn)［J］.海南醫(yī)學(xué)，2004，15(10):112-113.

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