Hallervorden－Spatz綜合征的臨床研究(附5例病例報告)

許二赫 ，林一聰， 王憲玲， 黃小欽， 賈建平

Hallervorden-Spatz病(HSD)也稱為 Hallervorden-Spatz綜合征(HSS)或蒼白球-黑質色素變性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。臨床表現為慢性進行性加重的錐體外系癥狀［1］。病理改變可見蒼白球和黑質棕色素沉積，鏡下可見蒼白球和黑質有髓神經纖維和神經元脫失，伴有膠質細胞增生，節段性神經軸索腫脹呈圓形或卵圓形［2］。實驗室檢查缺乏特異性生化指標。極少數患者表現為血清蛋白電泳顯示前β脂蛋白明顯減少甚至缺如，外周血可見棘紅細胞增多，視網膜色素變性，即HARP綜合征(hypoprebetalipoproteinemia，acanthocytosis，retinitis pigmentosa and pallidal degeneration)［2］。此病至目前為止國內報道也很少，本研究回顧性分析了5例HSD患者的臨床表現及影像學特征。

1 臨床資料

例1，男，20歲，病程3年余，16歲發病。患者首發癥狀為無明顯誘因出現雙足及雙手不自主運動、多動、進食時口下頜快速咀嚼，偶有發作性張口咀嚼困難，未引起在意。此后逐漸出現雙手及前臂僵硬，肘部不自主的向外弓形抬起，偶有夾菜困難，通常需要另一只手協助，且出現雙下肢僵直，膝關節彎曲困難，以左下肢為主，腰部挺直，彎腰拾物困難，漸出現上樓梯困難，不能跑步，偶有跌跟頭。曾口服安坦，卡馬西平均未見好轉，上述癥狀進行性加重，近期出現走路時腰后傾，挺直，雙下肢僵直，以左下肢為重，伴手足多汗，服用美多巴未見效果。既往體健，無類似家族史，父母非近親結婚。查體:神清語利，智力正常，腦神經正常，四肢張力Ⅴ級，肌張力增高，反射對稱，出汗多，病理征陰性，感覺正常，走路軀干后傾。神經心理檢查:智力中等，記憶力輕度障礙。輔助檢查:血常規、血生化、血沉、血鈣、血鐵、銅藍蛋白、肌電圖未見異常。頭部MRI(見圖1)示雙側蒼白球可見異常信號，T1模糊片狀高信號，T2中心高信號，周圍低信號，呈典型“虎眼征”(the eye of the tiger sign)。

例2，男，17歲，病程3年，14歲發病。患者首發癥狀因頭外傷和精神刺激后出現的興奮、易激惹，后診斷為“重癥躁狂性精神病”，曾口服碳酸鋰，氯丙嗪，一度出現碳酸鋰中毒癥狀，經治療后好轉。此后又逐漸出現行走不穩、前沖，但雙上肢活動自如，言語流利。癥狀逐漸加重，以右側為著，家人發現患者講話不流利，詞匯貧乏，且出現運動性失語，右側肢體活動不靈，四肢肌張力增高，給予彌可保，氯硝安定、能氣朗、妥泰等治療，癥狀有所好轉，后又進行激素治療癥狀無改善。既往體健，父母非近親結婚。查體:神清，四肢末梢皮溫低。運動性失語，強哭強笑，查體不合作。眼球活動自如，雙側瞳孔等大等圓，直徑4mm，對光反射遲鈍，右側中樞性面、舌癱，痙攣性斜頸，余腦神經檢查不配合。右上肢遠端攣縮，肌力近端Ⅱ級，遠端Ⅲ+級，右下肢Ⅳ級，左側肢體肌力Ⅳ+級，頸部及四肢肌張力增高，雙下肢腱反射亢進，踝陣攣陽性，雙側足跖反射中性，雙側Pussep征陽性。克氏征陰性。余神經系統查體不配合。輔助檢查:血常規、血生化、血沉、血鈣、血鐵，血乳酸和丙酮酸均正常。腰穿顯示壓力正常，蛋白略高，多種病毒抗體和寡克隆帶陰性。血氨基酸譜和酰基肉堿譜未見異常。血漿肉堿檢測顯示游離肉堿和總肉堿略低。血銅氧化酶活性正常，血銅藍蛋白稍低。肌肉活檢光鏡、電鏡肌纖維無特征性病理改變。腦電圖顯示中度異常。誘發電位顯示BAEP的Ⅴ波分化差，潛伏期延長，左為著，余正常。頭部MRI顯示雙額、左腦室旁長T1長T2信號，有增強。頭部CT顯示左放射冠、雙側基底節區稍高密度信號，輕微占位效應。PET顯示腦內(左頂、顳、枕和雙側基底節區)多發葡萄糖代謝減低區。雙側額局部和左殼核代謝增高，左顳和雙額局部皮質萎縮。

例3，男，22歲，病程3年，19歲發病。首發癥狀為雙下肢無力，行走不穩伴言語不清。既往體健，父母非近親結婚。查體:血壓110/70mmHg，神清，言語不清，智能、理解力差，緊張欣快，懸雍垂左偏，咽反射對稱，痙攣步態，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力增高，腱反射亢進，未引出病理征，無感覺障礙。未見共濟失調。無K-F環。輔助檢查:血常規、血生化、血沉、血鈣、血鐵、銅藍蛋白、肌電圖、腦電圖、腰穿未見異常。腦電圖正常。頭部MRI(見圖2)示雙側基底節區可見不規則形短T1稍長T2異常信號影，周圍可見環狀短 T2信號，中央長 T2信號，即“虎眼征”，雙側腦室兩側對稱，腦室無擴張，腦溝腦裂無增寬，中線結構無移位。頭部CT未見異常。

例4，男，32歲，病程2年，30歲發病。首發癥狀為無明顯誘因出現聲音低鈍，與他人說話聲音變小，但聲音清晰，可聽清，無吞咽困難及飲水嗆咳。患者喜歡反復做吞咽動作，并吐出少量白色唾液。同時變得膽小怕事，人多時易緊張，出現雙手發抖、抽動，有時雙手捂雙臉，癥狀持續加重，說話聲音明顯降低，說話時因低而不清晰，緊張時加重。且逐漸開始出現走路時前后搖晃，右下肢拖曳，行走遲緩，同時伴有咀嚼困難、流涎、飲水嗆咳。曾中藥及針灸治療，療效差。既往體健，父母非近親結婚。查體:神清，表情呆，失音，理解力可，智能減退，寫字越來越小，雙眼球向下運動受限，左側鼻唇溝變淺，雙軟腭上抬有力，懸雍垂居中，雙側咽反射活躍，伸舌困難。四肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌張力增高，左上肢指鼻試驗欠穩準，感覺未見異常。四肢腱反射正常，頸肌張力增高，克氏征陰性，巴彬斯基征陰性。輔助檢查:血常規、血生化、血沉、血鈣、血鐵、銅藍蛋白、肌電圖未見異常。頭部MRI示基底節區可見長條形長T1長T2信號，頭部MRA顯示右側大腦前動脈及左大腦后動脈起始血流信號缺失，其遠端血流信號正常。例5，男，18歲，16歲發病。患者首發癥狀為無明顯誘因出現睜眼困難，雙眼瞼自然時處于下垂狀態，主動上抬可以抬起，努力睜眼較以前眼裂無明顯改變。同時發現走路易摔倒，主要表現在有小的障礙物時易摔倒，身體傾倒方向無規律，走平路正常。精神狀態逐漸差，情緒煩躁，易生氣。癥狀逐漸加重，主要是睜眼困難逐漸明顯，有時伴有雙眼瞼輕微抖動，口角顫動，雙手精細動作費力，表現為系鈕扣困難，伴有手的輕微顫抖。四肢逐漸均勻性的消瘦，活動時間長有無力感。雙手冰冷，潮濕，易出汗。無頭痛、惡心嘔吐，無明顯視力及聽力下降。半年前患者出現偶有飲水嗆咳、語調低、聲音嘶啞，進食困難。吃飯時間略有延長，不能正常精細咀嚼食物，常簡單咀嚼后直接吞咽，進食量尚可。最近幾個月癥狀逐漸加重，不能咀嚼食物。家族史:哥哥有類似癥狀，于15、16歲起病，20歲時死亡，嚴重時表現為不能張嘴，不能進食，最后消耗去世。父母體健，非近親結婚。查體:Bp110/60mmHg。神清，構音障礙。反應遲鈍，高級皮質功能減退。雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏。雙眼裂小，眼瞼顫動，眼球運動正常，無眼震、復視。面部針刺覺正常。雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱。雙側軟腭上抬力弱，雙側咽反射消失，口周可見不自主顫動。伸舌不能，舌正中溝凹陷，舌肌輕度萎縮，舌肌纖顫。轉頸、聳肩有力。左手拇指畸形，左手第一骨間肌肌肉萎縮。雙手可見輕微顫動，四肢肌力Ⅴ級，肌張力略增高。雙側指鼻及跟膝脛穩準，雙側輪替動作笨拙。深、淺感覺未見異常。雙側肱二頭肌、膝腱反射增高，雙側跟腱反射正常。雙側Hoffman陽性，雙側掌頜反射陽性，雙側Babinski陰性，雙側踝陣攣陽性。Romberg征陰性，走直線不穩。頸軟，Kernig征陰性。體型消瘦，胸廓畸形，弓形足。眼科會診結果:未見K-F環。神經心理科會診:智力中下(低于平常)，輕度抑郁，可疑焦慮。輔助檢查:甘油三酯0．43mmol/L(↓)，膽固醇3．23mmol/L(↓)，低密度脂蛋白 1．6mmol/L(↓)，催乳素1．16ng/ml(↓)。血尿便常規、風濕免疫、乙肝五項抗體三項、甲功全項、腫瘤全項、抗中性粒細胞抗體譜、抗核抗體譜、全段甲狀旁腺激素均未見明顯異常。激素水平、銅藍蛋白測定、血清銅均正常。腰穿檢查正常。肌電圖可見神經源性損害。頭部MRI(見圖3)示雙側基底節可見異常信號，周圍可見環狀短T2信號，中央長T2信號，即“虎眼征”。外周血涂片(見圖4)可見棘形紅細胞45%。掃描電子顯微鏡結果:鏡下見大量典型棘形紅細胞，約占30%(見圖5)。患者行脂蛋白電泳后顯示(見圖6)前β脂蛋白明顯減少(位置)。患者5頭部MRI示雙側基底節可見異常信號。

圖1 內切酶為EcoNI(NEB R0521L)

圖2 雙側基底節異常信號影，呈“虎眼征”

圖3 雙側基底節異常信號

圖4 外周血涂片可見棘形紅細胞45%

圖5 電鏡下外周血中棘紅細胞30%

圖6 脂蛋白電泳提示患者前β脂蛋白減少

2 討論

HSD是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。病因不清，是由蒼白球、殼核、黑質、紅核內的鐵濃度增高引起的神經細胞變性伴有視網膜色素變性［3］。青少年發病多見，成年發病少見，臨床表現主要為肌張力障礙、強直、震顫等，并伴有言語障礙，姿勢和步態異常和精神癥狀［2］。

2001年 Zhou等［4］發現 HSD 與位于 20p12．3-p13上的PANK2基因突變密切相關。PANK2編碼輔酶A合成中的關鍵酶——泛酸激酶，泛酸激酶的缺乏可引起半胱氨酸在基底節聚集。而后者對鐵離子具有螯合作用;在此過程中。半胱氨酸和鐵離子相互作用產生大量自由基。并誘發細胞膜發生脂質過氧化。從而引起神經元變性。中國HSD患者也存在PANK2基因突變，具有PANK2基因突變的患者由于鐵沉積在蒼白球和黑質等部位，所以頭部MRI T2加權像蒼白球、黑質呈低信號。由于鐵不斷沉積在蒼白球造成細胞死亡，膠質細胞增生，水含量增加以及空泡形成，T2加權像蒼白球表現為“虎眼征”［5］。頭部MRI表現特別是有“虎眼征”是患者生前診斷HSD的主要證據［5］。

本組患者發病年齡均較早，多為20歲之前發病，臨床表現上分別以不自主運動，精神異常或言語障礙為首發癥狀，病程較長，且逐漸加重。第1、3、5例患者主要以無誘因的肌張力障礙和言語障礙為主要表現，第1例患者頭部MRI顯示雙側蒼白球型號異常，第3例和第5例患者示顯雙側基底節區異常信號。其中第5例患者外周血涂片可見棘形紅細胞45%。電鏡下也見大量典型棘形紅細胞，約占30%。該患者外周血行基因檢測后發現其PANK2基因存在一種錯義突變:位于第3外顯子1270位堿基C被T替換(1270C＞T)，導致第424位氨基酸由亮氨酸變為苯丙氨酸(L424F)。綜上所述，該3例患者符合HSD的診斷，其中第5例患者更傾向于HARP綜合征診斷。第1例和第3例患者下一步可以進行外周血的PANK基因檢測以助進一步查找病因，第5例患者需與神經棘紅細胞增多癥中的無β脂蛋白血癥進行相鑒別。第2例患者因頭外傷和精神刺激后診斷為“重癥躁狂性精神病”，此后逐漸表現為HSD的典型癥狀，如肌張力障礙，言語障礙以及精神異常等，頭部MRI顯示雙額、左腦室旁長T1長T2信號，有增強。同第1例和第3例患者一樣，也需進行PANK基因檢測。第4例患者發病年齡較晚，但少數的HSD患者也會表現為成年發病。以發聲異常為主要表現，無吞咽困難及飲水嗆咳。患者同時伴有精神異常的表現，如喜歡反復做吞咽動作，伴有易緊張，雙手發抖、抽動等表現。且逐漸開始出現走路時前后搖晃，右下肢拖曳，行走遲緩，咀嚼費力，流涎，飲水嗆咳。頭部MRI示基底節區可見長條形長T1長T2信號，以上臨床癥狀均符合HSD的診斷，下一步也需進行PANK基因檢測。

臨床上HSD主要應與CO中毒或霉變甘蔗中毒性腦病、缺血缺氧性腦病、皮質基底節變性、某些早發性帕金森病及進行性核上性麻痹等疾病相鑒別，后者也可有類似表現，但結合病史、臨床表現、頭部MRI可與HSD鑒別。通過上述病例也提示我們在今后臨床工作中發現年輕人表現錐體外系癥狀，除了要和藥物引起的錐體外系癥狀、Huntington舞蹈病、線粒體腦肌病、腦白質營養不良以及呈進行性病程的肝豆狀核鑒別以外［6］，一定要行外周血涂片，也要和其它類型的棘紅細胞增多癥相鑒別。

［1］張玉虎，唐北沙，郭紀鋒，等．Hallervorden-Spatz綜合征PANK2基因的突變［J］．中華醫學遺傳學雜志，2008，4，22(2):189 －191．

［2］嚴新翔，胡 鳴，張玉虎，等．Hallervorden-Spatz病的臨床和MRI特點(附2例分析)［J］．中國醫學影像學雜志，2005，13(3):167－169．

［3］Pena JA，Prieto Carrasquero M，Gonzalez Ferrer S．Hallervorden-Spatz syndrome in 2 Venezuelan patients［J］．Invest Clin，1994，35:105．

［4］Zhou B，Westaway SK，Levinson B，et al．A novel pantothenate kinase gene(PANK2)is defective in Hallervorden-Spatz syndrome［J］．Nat Genet，2001，28:345 －349．

［5］張玉虎，唐北沙，竇榮花，等．Hallervorden-Spatz綜合征的臨床、磁共振成像特征及泛酸激酶2基因的突變檢測［J］．中華神經科雜志，2005，38(1):34 －37．

［6］楊美蘭，劉 云．Hallervorden-Spatz病1例［J］．疑難病雜志，2009，8(2):119 －120．