干預(yù)急性腦梗死尿激酶靜脈溶栓后再閉塞的臨床研究

劉家敏， 陳正挪， 崔景修， 袁正光， 于吉友， 趙 輝

腦梗死是一種高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及危害人類健康的主要疾病之一。超早期靜脈內(nèi)溶栓治療急性缺血性卒中是目前證實有效的改善腦梗死預(yù)后的治療方法，但部分病例溶栓再通后12h內(nèi)出現(xiàn)血管再閉塞成為影響卒中患者預(yù)后的重要因素。如何預(yù)防再閉塞成為急性卒中治療的關(guān)鍵問題，基于此我們設(shè)計了本課題。

1 資料和方法

1．1 病例選擇

1．1．1 溶栓的入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡35～75歲;(2)發(fā)病在3h內(nèi);(3)頭部CT檢查無出血或低密度影，也無早期腦梗死影像(腦溝消失)，有腔隙梗死而無癥狀及體征者仍可入選;(4)肢體癱瘓0～3級;NIHSS評分≥4分(5)意識清楚或嗜睡;(6)血壓在180/100mm Hg(1mmHg=0．133kPa)以下;(7)患者或家屬簽署尿激酶靜脈溶栓知情同意書。

1．1．2 溶栓后再靜脈注射尿激酶干預(yù)的入組標(biāo)準(zhǔn) 符合溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，均予尿激酶(UK)100萬U溶于生理鹽水100～200ml靜脈滴注，0．5h內(nèi)滴完，2h后溶栓有效者［1］(NIHSS評分改善2分以上者或完全恢復(fù)者)為入組病例。

1．1．3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近6個月有顱內(nèi)出血;(2)近3個月有腦梗死或心肌梗死病史;(3)近期有消化道出血、手術(shù)、創(chuàng)傷等;(4)正在使用抗凝劑;(5)有出血傾向或出血性疾病史;(6)休克及未能控制的高血壓，血壓＞200/120mmHg;(7)嚴(yán)重的心、肺、腎、肝及其他臟器功能不全或嚴(yán)重糖尿病史;(8)妊娠。4．再閉塞判定標(biāo)準(zhǔn)［1］:頭部CT排除顱內(nèi)出血后，NIHSS評分從最初改善2分后，再惡化2分或與基線評分比較惡化4分．

1．2 治療方案 100萬U UK靜脈溶栓有效的入組病例按隨機號分為兩組:A組25例為對照組，只接受UK 100萬U溶栓;B組25例為干預(yù)組，溶栓6h后追加尿激酶50萬U，溶于生理鹽水250ml靜脈滴注，1h內(nèi)滴完。溶栓后24h兩組均予腦保護、改善腦細胞代謝、神經(jīng)營養(yǎng)、早期康復(fù)鍛煉等基礎(chǔ)治療。

1．3 療效評定 (1)神經(jīng)功能缺損評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)［2］，分別觀察于溶栓時、溶栓后2h、6h、24h的NIHSS評分。(2)觀察溶栓后3d、14d、30d、90d 的 Barthel指數(shù)(BI)評定生活質(zhì)量，我們界定BI 75～100分為臨床改善、預(yù)后較好者;(3)觀察溶栓后 3d、14d、30d、90d 的改良Rankin量表(mRS)評定生活質(zhì)量，我們界定mRS 0～2為遠期轉(zhuǎn)歸較好者。(4)不良事件發(fā)生率:死亡率、癥狀性腦出血發(fā)生率以及再閉塞的發(fā)生率。如發(fā)生顱內(nèi)出血及其他系統(tǒng)出血，心、肺并發(fā)癥等均隨時記錄其發(fā)生時間、嚴(yán)重程度及處理經(jīng)過和最后結(jié)局。(5)統(tǒng)計學(xué)檢驗:采用SPSS 11．5統(tǒng)計軟件系統(tǒng)，NIHSS評分用±s表示，組間比較行t檢驗，記數(shù)資料進行χ2檢驗。

2 結(jié)果

從2007年9月～2011年8月共收集溶栓有效病例50例入組，其中男31例，女19例。隨機分為A、B兩組，各25例。

2．1 患者基礎(chǔ)資料 兩組患者平均年齡、性別、重病及輕病的例數(shù)，治療前NIHSS平均分值經(jīng)方差分析及卡方檢驗均無顯著差異。

2．2 治療結(jié)果 溶栓后兩組NIHSS分值增加情況見表1:從表中數(shù)據(jù)可以看出，溶栓后兩組的NIHSS分值均迅速增加，尤其在溶栓后24h增加明顯，溶栓前、溶栓后2h、溶栓后6h 2組的NIHSS分值無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0．05);然溶栓后24h NIHSS評分則有顯著差異(P＜0．05)。

2．3 預(yù)后情況 (1)將90d時BI≥75分界定為臨床改善、預(yù)后較好者見表2:A組11例(44%)，B組18例(72%)，經(jīng)檢驗兩組間差異有顯著意義(P＜0．05)。(2)90d時mRS界定mRS 0～2為遠期轉(zhuǎn)歸較好者見表3:A組10例(40%)，B組17例(68%)，經(jīng)檢驗兩組間差異有顯著意義(P＜0．05)。(4)不良事件見表4:①再閉塞情況:A組中6例(24%)在溶栓有效后24h內(nèi)(平均7．4h)出現(xiàn)NIHSS評分迅速惡化分值降低≥4(平均6．8)，B組中1例(4%)在溶栓有效后5h內(nèi)出現(xiàn)NIHSS評分迅速惡化分值降低7分，兩組間再閉塞的比例有顯著差異(P＜0．05)。②腦內(nèi)出血的發(fā)生率:非癥狀性腦出血(出血性梗死)發(fā)生率:A組1例(4%)，B組2例(8%)，經(jīng)檢驗兩組間差異無顯著意義(P＞0．05);癥狀性腦出血(腦實質(zhì)內(nèi)血腫)發(fā)生 率:A組0例(0%)，B組0例(0%)。死亡率:兩組于觀察期間均無死亡。

表1 進行溶栓時及溶栓后2組各時間點的NIHSS評分

表2 進行溶栓后2組各時間點的Barthel指數(shù)(BI)BI≥75的例數(shù)

表3 進行溶栓后2組各時間點的改良Rankin量表(mRS)mRS≤2的例數(shù)

表4 各組不良事件情況

3 討論

早期溶栓治療腦梗死，目前被認為是能迅速開通閉塞腦血管的有效方法。超早期尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中(3h內(nèi))是安全、有效的［3］，然而部分病例在溶栓有效后12h內(nèi)再閉塞引起嚴(yán)重的后果。這可能因為［4］:(1)溶栓時，纖溶酶不但降解纖維蛋白和纖維蛋白原，而且通過激活因子Ⅴ加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)，尤其是在溶栓后短期內(nèi)更為明顯;(2)血栓溶解的同時，原有斑塊仍然存在，是血栓再次形成的發(fā)源地，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴大和再形成的根源。由于血小板不易被尿激酶溶解掉，6～8h后，在富含血小板的陳舊斑塊處可能會重新形成血栓。這種新鮮血栓容易使開放的血管再閉塞。隨著溶栓過程的結(jié)束，體內(nèi)纖溶活性消失，此時凝血過程又重新啟動，導(dǎo)致新血栓形成。這就是為什么溶栓有效再梗死往往發(fā)生于6～8h后。本研究A組發(fā)生再閉塞6例，占24%，再閉塞的時間平均7．4h，與 Alexandrov 等［5］報道大體一致。如何才能預(yù)防再閉塞的發(fā)生，目前各種治療指南均沒有明確指出，中國腦血管病防治指南［6］并提出:溶栓后24h內(nèi)一般不使用肝素類和阿司匹林藥物。而本研究B組于溶栓有效后6h追加尿激酶再次激活纖溶酶，防止局部血栓再形成，減少了再閉塞的比例，與對照組比較有顯著差異，說明追加尿激酶能減少再閉塞的比例。兩組研究病例中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(癥狀性腦出血、死亡等)，提示追加尿激酶溶栓治療是安全的，可能與嚴(yán)格按照溶栓入組標(biāo)準(zhǔn)選擇病例、嚴(yán)格控制血壓等相關(guān)因素有關(guān)，當(dāng)然亦不能排除與樣本量少有關(guān)，需待大樣本、雙盲、隨機試驗進一步觀察評價。同時本研究結(jié)果顯示兩組患者溶栓后NIHSS評分均明顯降低，但以24h最明顯，兩組有顯著差異，說明追加尿激酶近期效果明顯。同時經(jīng)過隨訪觀察90d時兩組神經(jīng)功能均改善明顯，但B組與A組神經(jīng)功能改善的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明追加尿激酶組長期預(yù)后效果明顯，顯示溶栓后追加尿激酶是有效的。當(dāng)然本研究B組尿激酶總量較A組多，對血栓溶解作用加強，同時追加的尿激酶再次激活纖溶酶原干擾了血栓再次形成所致，對再閉塞起到預(yù)防作用，使缺血腦組織灌注增加，改善了神經(jīng)功能，臨床預(yù)后較好可能與此有關(guān)，如能把兩組的尿激酶總量控制的相同(150萬U)，再比較意義會更大，但是從一個側(cè)面能提示追加尿激酶是有效、安全的。雖然本組中一部分出現(xiàn)臨床癥狀加重的病例列為再閉塞，但不能完全排除再灌注損傷、水腫等損傷級聯(lián)反應(yīng)，需要DSA檢查明確，復(fù)雜的設(shè)備及高昂的費用在基層醫(yī)院應(yīng)用有一定難度［7］。

綜上所述，急性腦梗死在3h內(nèi)尿激酶100萬U靜脈溶栓后，再追加50萬U尿激酶，能顯著減少了再閉塞的比例，同時又改善腦梗死的近期與長期預(yù)后，沒有增加癥狀性腦出血等并發(fā)癥，這種溶栓治療是安全而有效的。

［1］北京神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)沙龍主編．BNC腦血管病臨床指南［M］．人民衛(wèi)生出版社，2002．50．

［2］Brott T，Adams HP，Olinger CP，et al．Measurements of acute cerebral infarction:a clinical examination scale［J］．Stroke，1989，20:871 －875．

［3］國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組．急性腦梗死六小時內(nèi)靜脈溶栓治療［J］．中華神經(jīng)科雜志，2002，35:210－213．

［4］范玉華，黃如訓(xùn)．急性腦梗死溶栓治療的并發(fā)癥及處理［J］．國外醫(yī)學(xué) 腦血管疾病分冊，2001，9(5):312－314．

［5］Alexandrov AV，Grotta JC．Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator［J］．Neurology，2002，59(6):862 －867．

［6］衛(wèi)生部疾病控制司、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會編著．中國腦血管病防治指南［M］．2004．32－33．

［7］賀道華，李 林，蔣曉星，等．超選擇動脈溶栓治療急性腦梗死18例［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2004，25(1):57－58．