加強藥品生產企業藥品不良反應監測的思考

樊 迪（中國藥科大學高等職業技術學院，南京 211198）

新版《藥品不良反應（ADR）報告和監測管理辦法》（簡稱《辦法》）規定，“藥品生產企業獲知或者發現可能與用藥有關的ADR，應當通過國家ADR監測信息網絡報告”。據資料[1]顯示，2011年我國收到的來自藥品生產經營企業的ADR/藥品不良事件（ADE）報告僅占13.7%；而美國FDA收到的ADR報告90%來自藥品生產企業[2]，日本約64%[3]來自藥品生產企業。這說明我國藥品生產企業ADR監測工作還存在不足，不愿意主動監測、上報ADR。本文擬通過分析藥品生產企業ADR監測工作開展不力的原因，提出完善ADR監測的措施，為藥品企業的ADR監測提供參考。

1 藥品生產企業ADR監測工作開展不力的原因

1.1 相關法規不完善

1.1.1 相關法規處罰力度不夠。目前，我國關于ADR監測的法規主要是《藥品管理法》（第71條）及《辦法》。在《藥品管理法》中，只有對ADR報告制度的要求，沒有相應的處罰條款；而《辦法》規定，“由所在地藥品監督管理部門給予警告，責令限期改正，可以并處5000元以上30000元以下的罰款”。從條款來看，對藥品生產企業不按照規定進行ADR監測上報的行為處罰力度很輕，僅限于對企業的經濟處罰，并沒有對相關責任人員的刑事處罰。到目前為止，我國還沒有企業因為ADR監測開展工作不到位而受到處罰[4]。可見，相關法規的威懾力和執行力低，起不到相應的懲戒作用。

1.1.2 《辦法》中相關條款籠統，可操作性不強。《辦法》第18條規定：藥品生產、經營企業和醫療機構應當建立并保存ADR報告和監測檔案。但是對ADR報告和監測檔案保存多久，沒有相應的規定。《辦法》增加了信息管理，要求各級ADR監測機構對收到的ADR報告和監測資料進行統計和分析，并以適當形式反饋，鼓勵醫療機構、藥品生產和經營企業之間共享ADR信息。但是如何反饋、反饋程度如何、如何共享、共享程度如何，《辦法》中并沒有相關規定，也沒有相應的處罰措施，有責無罰讓法規條文形同虛設。

1.1.3 我國ADR認定機構、程序、糾紛處理機制、賠償標準等方面法規缺失。《辦法》僅規范了ADR的報告和監測制度，對認定機構、程序、糾紛處理機制、賠償標準等沒有規定。各級藥品監管部門、ADR監測中心負責收集、評價ADR報告，不是ADR事故的鑒定機構。目前對ADR的鑒定主要由醫院在做，結論很難讓患者信服，ADR糾紛的處理無法可依。

1.2 藥品生產企業對ADR監測、上報的積極性不高

1.2.1 藥品生產企業第一責任人意識不強。藥品安全責任體系中，企業是第一責任人。但是，藥品生產企業對ADR監測意識淡薄，認為ADR監測應該是藥品監督管理部門的責任，藥品一經售出就和企業沒有關系。

1.2.2 企業的“三怕”心理。藥品生產企業在上報ADR信息時，更多的是考慮自身的個體利益，產生“三怕”心理：①害怕承擔因為ADR上報導致藥品召回帶來的損失及承擔賠償責任，比如美國默克公司在全球范圍內召回“萬絡”，面臨高達500億美元[5]的巨額訴訟賠償；②由于患者對ADR認識度不高，害怕主動報告ADR會影響藥品的銷售及企業形象；③害怕增加企業的工作量，影響企業的發展。因為很多企業規模較小、承受能力較低，我國ADR救濟制度缺失，“三怕”心理導致藥品生產企業ADR監測的積極性不高，ADR漏報、遲報現象嚴重。

1.3 信息收集的局限

雖然，我國藥品生產企業已經依照法規要求建立了ADR專門機構并配備專職人員承擔本單位的ADR報告和監測工作，但大多是流于形式，并沒有派專業人員跟蹤上市產品并主動收集ADR。由于企業沒有相關的制度對藥品銷售人員收集ADR信息進行約束，所以銷售人員缺少主動收集信息的積極性，被動地等著醫療機構或患者的投訴，企業很難及時、全面地收集ADR信息。

我國已經建立了食品藥品監管統計信息反饋渠道，如2001年開始實行的《ADR信息通報》，但該渠道存在信息反饋滯后、公開的信息量不足等問題。目前我國對ADR數據庫管理非常嚴格，藥品生產企業不能看到ADR報告的原始資料。藥品生產企業通過上述渠道收集的ADR病例報告很少，ADR信息的缺乏會降低藥品生產企業量化ADR風險的能力，很難判斷某ADR和藥品是否有因果關系。

1.4 藥品生產企業缺少專業ADR評價技術，專業監測能力弱

《辦法》要求藥品生產企業應當對收集到的ADR報告和監測資料進行分析、評價，并主動開展藥品安全性評價。由于我國ADR監測工作仍然處在收集信息階段，企業缺乏具有醫學、藥學、流行病學、統計學等相關專業知識的人才對收集的信息進行安全性評價，加上ADR發生的復雜性及企業沒有建立自己產品的ADR數據庫等原因，導致企業對ADR信息的評價技術滯后。

2 加強藥品生產企業ADR監測的建議

2.1 完善相關法律規定，加大處罰力度，提高ADR報告率

美國FDA把藥品生產企業瞞報ADR的行為定性為犯罪，并對單位和個人進行處罰，處罰類型包括警告、罰金及監禁等[6]。借鑒美國經驗，筆者建議修改《藥品管理法》，增加藥品生產企業不主動監測報告ADR的法律責任：一方面要加大對企業的行政處罰，比如企業對ADR的監測和《藥品生產許可證》的換發相聯系，嚴重時可以吊銷藥品生產批號；另一方面，對相關的責任人要有相應的處罰措施，比如記過、撤銷行政職務等，后果嚴重的要追究其刑事責任。

2.2 出臺相關辦法和條例

為了加強我國ADR監測的可操作性，需要出臺《ADR報告和監測管理辦法實施細則》和《ADR處理條例》。在細則中應進一步規定：（1）各級ADR監測機構對收到的ADR報告和監測資料反饋給企業的程度和程序；（2）醫療機構、藥品生產企業、藥品經營企業ADR信息共享的原則、策略、方法、法律責任等。同時，《ADR處理條例》中需規范我國ADR認定程序、糾紛處理機制、賠償標準并成立第三方ADR認定機構。

2.3 企業需要多渠道收集ADR信息，建立資料數據庫

美國ADR信息來源于以下渠道：（1）MedWatch（安全信息和ADR報告程序）報告系統，醫務人員和消費者通過Med-Watch網站、郵件、電話等方式向MedWatch系統自愿提交每年約2萬份[7]ADR報告；（2）生產企業ADR強制報告系統，大約每年達25萬份[7]報告。美國FDA對收到的ADR報告進行個人隱私、商業機密等方面的處理后，進入美國FDA數據庫。企業可以向美國FDA申請獲取和本企業產品相關的ADR信息。只有通過對一系列包含完整信息的病例報道進行評價分析，才能評價藥品和ADR之間的因果關系，所以我國藥品生產企業要建設自己的ADR平臺，廣泛收集ADR信息。

2.3.1 多渠道收集ADR信息。ADR監測貫穿于藥物研發、生產、上市的全過程。藥品生產企業應該從以下幾個方面收集ADR信息：①常見或可預期的ADR在研發階段可以發現，企業ADR部門應有專門人員跟進收集ADR信息，并標注在藥品說明書中。②不可預期的ADR需要通過上市后的ADR監測發現，企業的銷售人員或者專業人員應主動向經營企業、醫院、患者收集ADR信息。③很多醫藥專家會通過醫藥專業期刊進行報道在工作或研發中發現的ADR，所以藥品生產企業要密切關注國內、外文獻資料，通過ADR文獻檢索了解ADR的研究現狀，便于ADR進行評價。可用于ADR文獻檢索的國內、外數據庫主要有：中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫、PubMed等。④加大宣傳，鼓勵個人向企業進行ADR信息反饋。患者作為主要的用藥群體，掌握著ADR的第一手資料，但是患者對ADR的認知度還不高，沒有主動參與ADR監測的意識，國家應該加大ADR宣傳力度，在說明書中增加企業ADR監測部門的聯系方式或者在企業網站增加ADR信息反饋渠道，鼓勵個人向企業進行ADR信息反饋。通過提高患者對ADR的認知度，也能提高企業監測上報ADR的積極性。

2.3.2 藥品監管部門建立ADR數據庫依據申請公開制度[8]，共享ADR信息。藥品監管部門應建立向藥品生產企業反饋ADR原始監測信息的機制，可以將相關的ADR信息依據企業申請適當向企業反饋。反饋制度的建立有利于企業及時了解自己產品的安全信息，更好地評價ADR，提高工作效率，減少藥品使用風險。

2.4 藥品監管部門為企業提供技術指導，提高藥品生產企業的ADR監測水平

藥品生產企業是ADR監測主體的重要組成部分，企業應建立合理結構的ADR技術團隊，保證ADR評價的準確性和科學性。目前很多地市級的藥品監督管理局已經建立了ADR評價專家委員會，但是沒有對藥品生產企業提供技術指導，由于ADR監測、評價的復雜性，需要專家委員會為藥品生產企業在ADR評價中提供技術支持，幫助并督促藥品生產企業完善ADR體系的建設[9]。

2.5 建立我國ADR救濟基金制度

對于ADR傷害，日本建立了救濟基金制度，基金來源于藥品生產企業和政府的補助；美國也建立了ADR補償救濟制度，使因ADR致傷、致殘甚至致死的患者或其家屬的損失都可降至最少。由于我國藥品生產企業規模小，沒有能力獨自承擔全部的ADR賠償責任，因此我國有必要借鑒美國、日本的做法實施ADR救濟基金制度：（1）在藥品監督部門設立ADR救濟委員會來處理ADR救濟事件，對基金進行管理；（2）基金的籌資方式以企業為主，政府補助為輔。按照“誰受益，誰負責”的原則，藥品生產、經營企業和醫療機構按照上一年度銷售金額的一定比率抽取資金和國家共同建立ADR基金，對ADR受害者進行物質補償，以解除企業的后顧之憂，提高其開展監測ADR工作的積極性。

3 結語

ADR監測可以為上市后藥品再評價提供數據支撐，藥品生產企業作為藥品安全的第一責任人，必須對生產的藥品安全負責，積極主動地開展ADR監測，提高監測水平和評價能力，主動了解藥品在應用中的安全性，保障患者安全用藥。

[1]國家食品藥品監督管理局.2011年藥品不良反應監測年度報告發布會[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0330/72189_1.html.2012-05-30.2012-06-10.

[2]姚瑜嬪，陳永法，邵 蓉.我國制藥企業藥品不良反應報告偏低的原因分析[J].上海醫藥，2009，30（5）：225.

[3]蔡敏女，單偉光，孫國君.從藥品不良反應角度探討藥品生產企業的職責[J].上海醫藥，2010，31（5）：224.

[4]趙新彥，王秀萍，房 方.藥品不良反應監測的現狀及對策[J].齊魯藥事，2011，30（2）：120.

[5]李 薇.默克面臨500億美元巨額賠償[EB/OL].http：//finance.stockstar.com/QJ2005090610064193.shtml.2005-09-06.2012-06-10.

[6]楊學軍.國外經驗對完善我國藥品不良反應監測機制的借鑒[J].首都醫藥，2010，17（9）：21.

[7]劉 巍，陳易新.美國藥品不良反應信息收集系統分析與啟示[J].中國執業藥師，2008，12（5）：25.

[8]陳永法，張 倩.藥品不良反應信息公開研究[J].科技與法律，2011，91（3）：81.

[9]郭 瑩，王勝興.如何完善我國藥品不良反應監測體系[J].中國藥物警戒，2010，7（2）：95.