我院160例酪氨酸激酶抑制劑致不良反應(yīng)分析

葉曉蘭，陳晶晶，張春紅，石大偉，胡盧豐，張秀華（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科，浙江溫州325000）

表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶是受體酪氨酸激酶中的一種，在人類多種上皮細(xì)胞源性的腫瘤組織中均存在過度表達(dá)。研究表明，抑制EGFR酪氨酸激酶活性，可抑制腫瘤生長。但是隨著用藥的不斷增多，發(fā)現(xiàn)該類藥物引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）不容忽視，如致命性的間質(zhì)性肺炎，如果沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，很可能造成嚴(yán)重的后果。本文通過對(duì)常用的5種酪氨酸激酶抑制劑的用藥情況和出現(xiàn)的ADR進(jìn)行匯總分析，以期對(duì)臨床的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯總分析2009年8月1日－2011年8月1日我院使用酪氨酸激酶抑制劑的患者的用藥情況、ADR發(fā)生情況和轉(zhuǎn)歸。

1.2 方法

對(duì)2009年8月1日－2011年8月1日期間有在我院用藥記錄的患者信息進(jìn)行匯總，并對(duì)患者來院復(fù)查做好記錄并作定期隨訪。首訪時(shí)間為第1次取藥后第2天，了解患者的一般情況；之后分別在服藥后1、3、6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪。同時(shí)交代患者出現(xiàn)任何不適癥狀應(yīng)及時(shí)與調(diào)查人員進(jìn)行聯(lián)系，并對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)登記。本研究以ADR為研究對(duì)象，采用描述性研究方法，分別對(duì)這些ADR涉及的患者個(gè)人情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

2009年8月1 日－2011年8月1日期間，共有160例患者在我院有使用酪氨酸激酶抑制劑的記錄，其中男性90例，女性70例。在隨訪的160例患者中，最后因各種原因失訪病例45例，占28.1%，包括死亡16例，因藥物治療無效和不能耐受ADR（嚴(yán)重手足綜合癥、嚴(yán)重口腔潰瘍、嚴(yán)重腹瀉、肺間質(zhì)纖維化等）18例，因電話停機(jī)或者患者拒絕隨訪11例。患者用藥情況見表1。

表1 患者用藥情況Tab 1 Drug use of patients

2.2 ADR表現(xiàn)

由于同一患者服用藥物后可能出現(xiàn)多個(gè)ADR，故160例服用酪氨酸激酶抑制劑的患者共出現(xiàn)ADR 319例。藥物引起的ADR以皮膚系統(tǒng)損害最為常見，占43.88%。患者服用酪氨酸激酶抑制劑后引起的ADR臨床表現(xiàn)見表2。

3 討論

酪氨酸激酶抑制劑主要用于癌癥治療，在臨床應(yīng)用至今，文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)的ADR主要表現(xiàn)在皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)[1]這3個(gè)方面。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)皮膚ADR的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為對(duì)濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長信號(hào)傳導(dǎo)通路的干擾是關(guān)鍵的原因。EGFR在表皮中起著重要作用，可刺激表皮細(xì)胞生長、抑制其分化、保護(hù)細(xì)胞抵抗紫外線相關(guān)損傷、抑制炎癥并加速創(chuàng)面愈合。目前已知EGFR在表皮的角質(zhì)化細(xì)胞、皮脂以及外分泌腺和毛囊上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，在增生及未分化的角質(zhì)化細(xì)胞內(nèi)表達(dá)最強(qiáng)，這種細(xì)胞主要位于皮膚的基底層、基底上層以及外毛根鞘。藥物抑制EGFR后可影響角質(zhì)化細(xì)胞的增生、分化、遷移以及黏附，這一理論有助于解釋丘疹膿皰及干燥病的形成。在所隨訪的患者中，皮疹的發(fā)生率較高，占ADR例數(shù)的43.88%[2]。多數(shù)皮疹比較輕微，能自行好轉(zhuǎn)，但也有不少患者出現(xiàn)嚴(yán)重的膿皰樣皮疹個(gè)別出現(xiàn)嚴(yán)重的手足綜合征，但在積極護(hù)理和外用爐甘石洗劑、服用抗過敏藥物等對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)。索拉菲尼相對(duì)于其他抗腫瘤藥引起的ADR是手和腳的皮膚增厚，可以采取泡腳、軟化角質(zhì)層等方法來處理，切忌用剪刀來去除，并且要注意衛(wèi)生。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的手足皮膚反應(yīng)，可采用軟鞋墊、戴軟性保護(hù)手套等，并外用一些護(hù)膚軟膏等對(duì)癥處理。

表2 患者服用酪氨酸激酶抑制劑后引起的ADR臨床表現(xiàn)Tab 2 Clinical manifestation of patients after taking Tyrosine kinase inhibitor

在消化系統(tǒng)ADR中，以惡心、食欲減退常見，便秘、腹瀉、大便性狀改變也有出現(xiàn)。在服用厄洛替尼和吉非替尼的患者中有出現(xiàn)水樣便、脫水現(xiàn)象，需要注意補(bǔ)液，以免脫水，必要時(shí)停藥治療。

呼吸系統(tǒng)引起的ADR不容忽視，最嚴(yán)重的ADR為間質(zhì)性肺炎。急性間質(zhì)性肺炎（AIP）是一種病因未明、起病急驟、病情危重，以肺部彌散性浸潤并迅速發(fā)展為呼吸衰竭為特征的肺部疾病。AIP在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸功能衰竭，平均存活時(shí)間很短，大部分在1～2個(gè)月死亡。目前AIP的治療關(guān)鍵是呼吸支持，維持正常的氧合功能。AIP無特殊的藥物治療，多應(yīng)用大劑量的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但劑量和療程并不明確，甲潑尼龍的劑量范圍為2～5 mg·kg－1·d－1，分次靜脈注射；也有靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺和長春新堿控制病情進(jìn)展的報(bào)道[3，4]。所以在服藥期間，如果出現(xiàn)持續(xù)的胸悶、呼吸困難時(shí)，要及時(shí)就醫(yī)，早期診斷，早期治療。

其他不常見的ADR需要注意伊馬替尼引起的浮腫。臨床研究表明大多數(shù)服藥患者出現(xiàn)水腫，表現(xiàn)為眶周和下肢水腫[5]，本研究中有8例出現(xiàn)類似ADR。同時(shí)文獻(xiàn)也有報(bào)告水腫表現(xiàn)為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的，此時(shí)通常暫時(shí)停藥，用利尿藥或給予相應(yīng)支持治療。臨床用藥中應(yīng)對(duì)患者出現(xiàn)的水腫加以鑒別，以免耽誤患者的病情。

總之，酪氨酸激酶抑制劑在治療癌癥患者的同時(shí)，也引起了一系列的不適。醫(yī)務(wù)工作者要嚴(yán)密觀測(cè)并認(rèn)真分析患者在用藥過程中出現(xiàn)的ADR，并認(rèn)真登記上報(bào)，做到資源共享，使藥物能更好地發(fā)揮療效，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者生命，為臨床合理、有效用藥提供參考。

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