臨床藥師參與救治1例鮑曼不動桿菌所致顱內感染的用藥分析

李 明，隋建美，楊繼紅，鄭志昌（貴陽醫學院附屬醫院藥劑科，貴陽 550004）

由細菌和真菌引起的中樞神經系統感染，在神經外科主要是由創傷或手術后（尤其是腦室分流術后）導致的顱內感染，這類感染的重要特點是：（1）存在血腦屏障，由于很多抗菌藥物不能通過血腦屏障或通過得不多，在腦脊液和腦組織中達不到有效治療濃度；（2）患者多在住院期間獲得感染，常見細菌為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、多重耐藥的鮑曼不動桿菌、全耐藥的銅綠假單胞菌，因此治療困難、預后差。為搶救患者、合理使用抗菌藥物，我院臨床藥師參與了鮑曼不動桿菌導致顱內感染患者的藥物治療全過程，現將救治過程和經驗總結如下。

1 病歷摘要

患者，男性，24歲，科室：神經外科。患者因“突發意識障礙伴抽搐7 h”入院。查體：體溫：36.50℃，心率：120次/min，呼吸：22次/min，血壓：162/115 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），雙肺呼吸音清未聞及干濕音，心、腹無特殊。專科情況：神志呈深度昏迷，格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分5分，睜眼1分、語言1分、運動3分，雙側瞳孔圓形等大，D＝4.0mm，對光反射消失。四肢肌力檢查不合作，肌張力增高，生理反射存，病理反射未引出。入院診斷：（1）自發性蛛網膜下腔及腦室出血：疑似動脈瘤破裂；（2）繼發性癲癇；（3）原發性高血壓3級（極高危組）。患者于2010年3月17日急診先行“全腦血管照影術”術后在全麻下行“右側腦室外引流術”。

患者入院后給予預防血管痙攣、預防癲癇、止血、抗感染、抑酸、醒腦、營養神經、保肝等治療后體溫正常，神清，無嘔吐及肢體抽搐，復查血常規及腦脊液生化和常規，結果均好轉，家屬要求出院。相關實驗室檢查見表1。

表1 腦脊液樣本中病原體的相關檢查Tab 1 Relevant inspection of pathogen in cerebrospinal fluid samples

2 抗感染治療過程與藥學服務

患者入院第7天有發熱，體溫：37.5～38.4℃，無咳嗽、咳痰。使用頭孢曲松鈉抗感染。患者入院第10天時有高熱，考慮術后長期置管引起顱內感染，頭孢曲松鈉已使用3 d，效果欠佳改用頭孢他啶抗感染。患者入院第24天仍有發熱，腦脊液生化示：血糖（Glu）0.77 mmol·L－1，總蛋白100.98 mg·dL－1，腦脊液常規示：細胞總數850 g·L－1，有核細胞數40 M·L－1，血常規示白細胞（WBC）14.48×109·L－1，中性粒細胞百分比（N%）84.80%，紅細胞（RBC）3.91×1012·L－1，血紅蛋白（HGB）119.0 g·L－1。神經內科會診后改用頭孢曲松鈉抗感染，做腦脊液培養加藥敏。患者入院第30天時，體溫38.0～39.0℃，腦脊液生化示：氯化物115.50mmol·L－1，葡萄糖0.55mmol·L－1，蛋白182.55 mg·dL－1，腦脊液常規示細胞總數3100 g·L－1，有核細胞2800 M·L－1，腦脊液培養加藥敏：鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感。

用藥分析：藥敏結果顯示鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，但亞胺培南難以透過血腦屏障且對中樞神經系統不良反應大，有可能導致癲癇。

臨床藥師建議：使用美羅培南2 g，靜脈滴注，q8 h。選用與亞胺培南結構相似、作用相同且能透過血腦屏障的美羅培南，并且給予足量（2.0 g，靜脈滴注，每日3次）。另外，美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲癇藥合用可使抗癲癇藥的血藥濃度降低，從而導致癲癇再發作，故臨床藥師建議加大丙戊酸鈉用量，從2 mL·h－1泵入增加到3 mL·h－1泵入，并監測丙戊酸鈉血藥濃度。

效果評價：臨床醫師采納建議，從4月15日開始治療，5 d后患者體溫下降至36.60℃，治療1周后即4月22日患者血象正常，4月23日腦脊液常規和生化結果示：蛋白減少、細胞總數減少、葡萄糖上升，患者情況好轉。

病情變化：4月23日因患者經濟因素，美羅培南改為1.0 g，靜脈滴注，q8 h，4月24日起患者體溫在38.0℃以上，4月25日腦脊液培養仍為鮑曼不動桿菌，未找到真菌。鑒于患者病情反復，故從4月27日起將美羅培南仍改為2g，靜脈滴注，q8 h。5月7日，患者血象高，腦脊液常規示：蛋白高、WBC數高，腦脊液生化示：葡萄糖低、總蛋白高。

用藥分析：開始使用美羅培南，患者的體溫、血象、腦脊液常規等趨向正常，說明藥物選擇、療程和劑量都是合理的；但隨后因患者經濟原因，減少美羅培南用量，進入到腦脊液的藥物不能達到有效濃度，可能產生細菌耐藥而造成患者病情反復。經查閱相關文獻及集體討論，決定從5月10日開始給予頭孢哌酮/舒巴坦每日最大劑量。因為頭孢哌酮需要大劑量才可透過血腦屏障，同時舒巴坦本身對鮑曼不動桿菌有抗菌作用，大劑量的舒巴坦可透過血腦屏障發揮協同抗菌作用。另口服利福平3 d可減少耐藥性，同時協同頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用。

經臨床藥師團隊和醫師集體討論，臨床藥師建議：決定更改治療方案為：頭孢哌酮/舒巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，q12 h，同時利福平口服，每日頓服600 mg，連服3 d。

效果評價：治療2周后，患者體溫降為36.60～37.80℃，5月24日腦脊液培養無菌生長，腦脊液生化正常，腦脊液常規好轉，患者神志恍惚，可言語。

3 討論

該患者是一個24歲的男性患者，因自發性蛛網膜下腔及腦室出血入院，術后第7天出現發熱，考慮術后長期置管導致顱內感染，腦脊液培養是多重耐藥鮑曼不動桿菌，藥敏試驗示對亞胺培南敏感，頭孢哌酮/舒巴坦鈉未做。患者自顱內感染以來，神志由清醒轉為昏迷，體溫、血象高，腦脊液引流呈淡黃色、混濁，生命危急。臨床藥師曾提出使用多粘菌素和替加環素、舒巴坦為患者治療，但我院無藥，經我科主任積極聯系購買仍無果，大家又積極查閱資料，討論制訂新的藥物治療方案。臨床藥師在治療過程中的合理建議得到了醫師的采納和重視，經過合理的藥物治療，患者渡過了危險期，并順利出院。

鮑曼不動桿菌屬非發酵革蘭陰性桿菌中不動桿菌屬，為一群不發酵糖類、氧化酶陰性、不能運動的革蘭陰性桿菌。本菌存在于正常人體的皮膚、呼吸道和泌尿道，是引起醫院感染的常見病原菌，居醫院感染分離菌的前5位。該菌的耐藥性極強，對全部氨基青霉素、第1、2代頭孢菌素和第1代喹諾酮類抗菌藥物天然耐藥，近年甚至出現“全耐藥”的鮑曼不動桿菌，對所有檢測的常規抗菌藥物均耐藥，死亡率高達60%，應引起高度警惕。鮑曼不動桿菌的耐藥機制通常有以下3種類型：（1）產生抗菌藥物的滅活酶；（2）外膜蛋白缺失和外膜通透性下降；（3）靶位或細胞功能突變；（4）主動外排泵系統。對于不動桿菌屬感染者需要依據藥敏結果使用抗菌藥物，我院鮑曼不動桿菌對亞胺培南的敏感率比較高，加之未做頭孢哌酮/舒巴坦鈉的藥敏試驗，對于鮑曼不動桿菌導致的肺部感染可首選亞胺培南。而鮑曼不動桿菌導致的顱內感染由于亞胺培南難以透過血腦脊液屏障，在腦脊液中的濃度很低，若每日用量超過2 g，以及有抽搐病史的患者用藥后，可出現中樞神經系統不良反應（如頭昏、抽搐、肌陣攣及精神癥狀等），故不宜用于細菌性腦膜炎及中樞神經系統感染[1]。而美羅培南易滲入腦脊液達有效濃度，中樞神經系統不良反應發生率低于0.1%，可用于腦膜炎的治療，所以在治療上選用了同是碳青霉烯類的美羅培南。但在患者治療9 d病情好轉后，減少美羅培南劑量使得患者病情進一步惡化，可能是美羅培南使用的劑量變化引起細菌耐藥情況的變化有關，如降低美羅培南的給藥劑量使得血藥濃度剛好位于耐藥突變選擇窗（MSW）即最低抑菌濃度（MIC）和防耐藥變異濃度（MPC）之間的濃度范圍，當藥物濃度高于MIC并低于MPC時，才導致耐藥突變體的選擇性擴增并產生耐藥[2]。因為該患者的藥敏試驗沒有頭孢哌酮/舒巴坦鈉，所以最后才考慮使用該藥。舒巴坦可直接作用于細菌的青霉素結合蛋白PBP2，從而顯示出它對不動桿菌的獨特殺菌作用；同時，它可抑制細菌產生的多種β-內酰胺酶、多數超廣譜β-內酰胺酶及多種水解酶。體外試驗證實，舒巴坦可有效抑制外排機制，使細菌對頭孢哌酮由耐藥轉為敏感。由于舒巴坦的內源性抗菌活性與濃度直接相關，因此建議使用大劑量舒巴坦[3]。我們選擇頭孢哌酮/舒巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，每日2次，舒巴坦1日的劑量是3 g，頭孢哌酮是6 g，治療取得了良好效果。體外試驗提示：對于抗鮑曼不動桿菌，頭孢哌酮/舒巴坦鈉與利福平聯用有協同作用，至于具體機制目前不是很清楚，有待進一步研究[4]。

通過該案例，筆者體會到對于鮑曼不動桿菌導致的顱內感染，在藥物的選擇上除根據藥敏結果外還需考慮藥物的藥動學、藥物相互作用、不良反應及經濟性，不要隨意更改劑量。從目前來看，鑒于舒巴坦特殊作用機制及其臨床療效，推薦首選含舒巴坦的復方制劑用于抗鮑曼不動桿菌。另外，醫務人員應養成良好的手衛生習慣，對耐藥菌感染的患者要采取適當的隔離措施，對器械和環境要做到清潔和消毒，合理使用抗菌藥物，做好耐藥監測，是預防多重耐藥鮑曼不動桿菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的最好方法。

[1]衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：90.

[2]李朝霞，劉又寧.細菌耐藥突變選擇窗理論與抗菌藥物合理應用[J].中國藥學雜志，2006，41（16）：1201.

[3]周云芳.鮑曼不動桿菌耐藥性及防治策略[J].臨床兒科雜志，2010，28（6）：508.

[4]余道軍，董曉勤，金克勤.多藥聯合應用抗多重耐藥鮑曼不動桿菌的實驗研究[J].醫藥導報，2008，27（3）：280.