國產培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌的療效及不良反應觀察

孫立偉，孫志明，吳劍涓（.天津市環湖醫院十三病區，天津300060；2.天津市環湖醫院臨床藥學室，天津300060）

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤生長。體外研究[1]顯示，培美曲塞是一種新的人工合成的多靶點抗代謝藥，是葉酸類似物，可抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，而這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內，導致嘌呤及嘧啶合成障礙，使細胞停滯于S期，從而促進腫瘤細胞的凋亡以達到抗癌作用，近年來在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中取得了較好的療效[2]。培美曲塞與其他化療藥相比，不良反應輕、安全性好、患者容易耐受。本研究使用國產與進口培美曲塞治療晚期復發或進展期NSCLC患者，觀察2種藥在治療1年后的療效及不良反應，為臨床選擇藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2010年5月－2011年6月（即用藥截止時間為2012年6月）收治的晚期NSCLC患者共62例，均經病理組織學或細胞學檢查證實為NSCLC，為未經手術及放射治療的初治患者，一線使用培美曲塞化療。其中，男性28例，女性34例；平均年齡（56±9）歲；腺癌46例，鱗癌16例。按照1997年國際抗癌聯盟（UICC）肺癌TNM分期，Ⅲa期24例（其中腺癌17例，鱗癌7例），Ⅲb期23例（其中腺癌16例，鱗癌7例），Ⅳ期15例（其中腺癌13例，鱗癌2例）。Karnofsky評分（KPS評分）均≥70分。按照使用培美曲塞種類的不同分為2組，見表1。2組患者均行血常規、肝腎功能、心電圖檢查。檢查結果提示：血常規所示白細胞、血紅蛋白、血小板均在正常值范圍內；肝、腎功能正常；心電圖無異常表現且既往無心臟病史。

表1 2組患者臨床基本特征比較Tab 1 Comparison of basic characteristics between 2groups

1.2 治療方法

2組均使用培美曲塞聯合順鉑方案，具體為：第1天，先給予培美曲塞500 mg·m－2+生理鹽水100 mL，靜脈滴注；然后給予順鉑75 mg·m－2+生理鹽水500 mL，靜脈滴注，2種藥間隔需＞30 min。21 d為1個周期，第22天開始下1周期治療，共6個周期。為減少皮疹發生，在培美曲塞治療前1天、當日和治療后次日，常規口服地塞米松3.75 mg，每日2次。為降低骨髓毒性的發生，第1次給予培美曲塞治療開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸，具體用量是400 μg·d－1，整個治療周期一直服用，在最后1次給予培美曲塞后21 d停服；同時，患者還需在第1次使用培美曲塞前7 d內肌肉注射維生素B121000 μg 1次，以后每3個周期肌肉注射1次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行?；熐熬Ｒ幗o予5-羥色胺受體拮抗藥托烷司瓊6 mg，以預防惡心、嘔吐等胃腸道副反應。

1.3 觀察項目

化療期間觀察2組患者血液系統毒性、消化系統毒性、肝腎功能毒性、皮疹情況、體力及生活質量情況和治療1年后臨床療效。不良反應參照世界衛生組織（WHO）《抗癌藥物不良反應分級標準》，分為0～Ⅳ度共5個級別。臨床療效評價采用實體瘤的療效評價標準（RECIST）[3]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。組間的構成比較采用Pearson χ2檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血液系統毒性

血液系統毒性主要觀察骨髓抑制情況（外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數變化）。結果表明，2組血液系統毒性發生情況差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 2組患者血液系統毒性發生情況比較（n）Tab 2 Comparison of hematologic toxicity between 2groups（n）

2.2 肝、腎功能毒性

肝、腎功能毒性主要觀察氨基轉移酶升高、肌酐及尿素氮升高情況。結果表明，2組肝腎功能毒性發生情況差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 2組患者肝、腎功能毒性發生情況比較（n）Tab 3 Comparison of toxicity of liver and kidney function between 2groups（n）

2.3 消化系統毒性

消化系統毒性主要觀察惡心、嘔吐、腹瀉癥狀。結果表明，2組消化系統毒性發生情況差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 2組患者消化系統毒性發生情況比較（n）Tab 4 Comparison of digestive system toxicity between 2 group（sn）

2.4 皮疹情況

2組患者皮疹發生情況差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 2組患者皮疹發生情況比較（n）Tab 5 Comparison of rash situation between 2groups（n）

2.5 體力及生活質量情況

體力及生活質量情況以化療前、后KPS評分為標準，化療前后KPS評分下降10分及/或以上者為下降。結果表明，2組體力及生活質量情況差異無統計學意義，詳見表6。

2.6 臨床療效

本試驗觀察了使用培美曲塞1年后，腫瘤病灶局部復發及遠處轉移（為新發轉移或轉移灶較前增大）的情況。A組出現局部復發3例，其中2例為鱗癌（Ⅲa期1例、Ⅲb期1例），1例為腺癌Ⅲb期；遠處轉移2例，均為鱗癌（Ⅲa期1例、Ⅲb期1例）。B組出現局部復發2例，均為鱗癌（Ⅲb期1例、Ⅳ期1例），遠處轉移1例，為鱗癌Ⅳ期。結果顯示培美曲塞對于非鱗性NSCLC療效更好，詳見表7。

表6 2組患者KPS評分比較（n）Tab 6 Comparison of KPS score between 2groups（n）

表7 2組患者近期療效比較（n）Tab 7 Comparisonofshort-termefficacybetween2groups（n）

3 討論

目前認為，對于一線化療失敗的NSCLC患者，如果其生活狀態良好、KPS評分在0～1分，積極二線治療較最佳支持治療更能讓患者獲益，可顯著延長無進展生存期，改善其生活質量，但可選擇的化療藥種類不多[4]。培美曲塞對晚期NSCLC是一種非常有效的藥物，其在晚期NSCLC二線治療中療效與多烯紫杉醇相似，但較后者耐受性更好且毒性更低。目前美國FDA已批準將培美曲塞作為局部晚期或轉移性NSCLC二線治療藥選擇之一。最近幾年有越來越多的研究將培美曲塞聯合鉑類藥物用于肺癌的治療[5，6]。培美曲塞+順鉑一線治療效果與吉西他濱+順鉑相似，但治療非鱗性NSCLC優于吉西他濱組；培美曲塞二線治療療效與多西他賽一致，但治療非鱗性NSCLC優于多西他賽；培美曲塞維持治療可顯著延長無進展生存期，同步放化療的應用也顯示出相當的潛力。臨床研究顯示，培美曲塞單藥用于初治NSCLC有效率為16%～23%；培美曲塞聯合順鉑治療初治NSCLC有效率為39%～45%。國外資料[7]表明，培美曲塞一線治療對肺腺癌有效率更高。多項研究[8～10]報道，培美曲塞不良反應主要為消化道反應和中性粒細胞降低，經葉酸和維生素B12治療后明顯減少，且癥狀多較輕微。

本試驗顯示，國產培美曲塞和進口培美曲塞在血液系統毒性、消化系統毒性、肝腎功能毒性、皮疹等方面不良反應的發生率和程度均相似，差異無統計學意義，亦不受病理類型的影響；而且2種藥在治療1年后療效差異無統計學意義（P＞0.05）。本試驗還顯示，培美曲塞聯合順鉑方案治療非鱗性NSCLC臨床有效率更高，其復發及轉移率均低于鱗癌。

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