替加環素抗耐藥菌作用的研究進展

蔣春暉（貴港市中西醫結合骨科醫院藥劑科，廣西貴港 537100）

替加環素由美國FDA批準可用于治療復雜的成人腹內感染和復雜的皮膚及皮膚結構感染，是繼多西環素、米諾環素、美他環素后開發的新一代四環素類抗生素。具有抗菌譜廣、抗菌活性更強的特點，能克服大多數細菌對四環素耐藥機制的產生，對革蘭陽性（G+）菌、革蘭陰性（G－）菌、厭氧菌都有效，特別是對臨床上的多重耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等，對治療復雜的腹腔感染和皮膚感染有良好的效果[1]。本文對替加環素抗耐藥菌作用及應用的國內、外研究進行綜合分析。

1 抗耐藥菌活性

替加環素在體外對大多數G+菌、G－桿菌與厭氧菌敏感，包括[1]：（1）對高度耐藥的細菌，如MRSA、VRE、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）仍有很好的抗菌效果；（2）對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌100%敏感；（3）對泛耐藥鮑曼不動桿菌敏感度高。

1.1 MRSA

對甲氧西林耐藥不影響葡萄球菌對替加環素的敏感性[2]。殷偉等[3]報道的替加環素對MRSA的體外抗菌活性顯示，除對所有β-內酰胺酶耐藥外，對其他抗菌藥物也有較高的耐藥率，如對四環素的耐藥率為71%，對紅霉素的耐藥率為91%，對左氧氟沙星的耐藥率為89%，對克林霉素的耐藥率為75%，對萬古霉素的耐藥率為0。而替加環素對100株MRSA的抑菌圈＞19mm，全部菌株均敏感，臨床可考慮用替加環素治療MRSA引起的各種嚴重感染。

劉昱東等[4]對金黃色葡葡球菌809株耐藥性進行的檢測結果顯示，MRSA發生率為50.3%；407株MRSA對替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺、替加環素、達托霉素和頭孢吡普均全部敏感。頭孢吡普、達托霉素、替加環素、利奈唑胺的最低抑菌濃度（MIC）50和MIC90分別為2、2 mg·L－1，0.5、0.5 mg·L－1，0.125、0.25 mg·L－1，1、2 mg·L－1；MIC范圍分別為0.125～2 mg·L－1，0.125～1 mg·L－1，0.064～0.5 mg·L－1，0.25～2 mg·L－1。其中，替加環素最敏感，從0.03～4 mg·L－1不同濃度累計抑菌百分率檢測可見，替加環素累計至0.5 mg·L－1濃度時即可達到100%。

孫宏莉等[5]的研究表明，MRSA對阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、頭孢曲松、氨芐西林、青霉素和美羅培南均耐藥。MRSA雖然對替加環素、利奈唑胺及萬古霉素均敏感，但替加環素的MIC90是萬古霉素的1/2，是利奈唑胺的1/4。米諾環素對MRSA亦有較高的抗菌活性（敏感率為82.1%），但其MIC90是替加環素的16倍。

Hawser等[6]進行的2004－2009年替加環素評價與檢測結果顯示，分離的20004株金黃色葡萄球菌中MRSA占41.2%（8249株），甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）占58.8%（11755株）。對MRSA和MSSA敏感性測定，替加環素的MIC50為0.12μg·mL－1（約是萬古霉素的1/8，利奈唑胺的1/16），MIC90為0.25 μg·mL－1（約是萬古霉素的1/4，利奈唑胺的1/16），是對MRSA最敏感的抗菌藥物之一。

1.2 VRE

對萬古霉素耐藥不影響腸球菌對替加環素的敏感性[2]。

孫宏莉等[5]的研究表明，替加環素對腸球菌屬具有極強的抗菌活性，對糞腸球菌和屎腸球菌的抗菌活性相當（MIC50為0.12 mg·L－1，MIC90為0.25 mg·L－1）。其抗菌活性分別是萬古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。

Niels等[7]進行的24個歐洲國家2004－2007年替加環素縱向監測與評價（含細菌24748株）試驗結果表明，替加環素在所有監測的抗菌藥物中對VRE（占所分離腸球菌的15.6%）的MIC90最低，為0.12 mg·L－1（僅約為利奈唑胺的1/33），且在4年的監測中耐藥性無增長（同時比較的其他抗菌藥物耐藥性顯著增長），是目前較強的、有效的抗VRE藥物。

Heintz等[8]報道的研究結果表明，替加環素對耐萬古霉素糞腸球菌和屎腸球菌仍相當敏感，MIC90均為0.12 mg·L－1，而利奈唑胺的MIC90均為2 mg·L－1，達托霉素的MIC90分別為1.0和2.0 mg·L－1，說明替加環素對VRE的抗菌活性高于利奈唑胺和達托霉素。

對VRE的抗菌活性檢測報道[9]表明，替加環素的MIC50和MIC90均為0.25 mg·L－1，而利奈唑胺分別為2.0和4.0 mg·L－1，達托霉素分別為1.0和2.0 mg·L－1，亦說明替加環素對VRE的抗菌活性遠高于利奈唑胺和達托霉素。

1.3 PRSP

孫宏莉等[5]的研究表明，替加環素對PRSP和青霉素中介的肺炎鏈球菌（PISP）的抗菌活性最強；替加環素對青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）的抗菌活性低于β-內酰胺類抗生素。米諾環素對PRSP和PISP的MIC范圍分別是替加環素的16倍和32倍。

樊有等[10]的報道顯示，130株肺炎鏈球菌中，PRSP（MIC≥2mg·L－1）占51.5%；對頭孢呋辛的耐藥率為69.2%；對紅霉素、阿奇霉素、克林霉素和四環素的耐藥率分別為92.3%、90.8%、89.2%和93.8%；但對替加環素仍敏感。

Niels等[7]進行的24個歐洲國家2004－2007年替加環素縱向監測與評價（含細菌24748株）試驗結果表明，替加環素對PRSP的敏感性最高，MIC90為0.12 mg·L－1（僅約為萬古霉素和利奈唑胺的1/4和1/8）。

1.4 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

替加環素對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌有良好的抗菌活性，MIC50和MIC90均≤2.0 mg·L－1，產β-內酰胺酶對抗菌活性無影響[2]。

Neuner等[11]針對2007年1月－2009年5月60例醫院獲得性血液感染的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌進行的回顧性鑒定結果顯示，在收集的分離株中替加環素的敏感率達98%（MIC值范圍0.25～1.0 mg·L－1），而多粘菌素的敏感率為86%、阿米卡星為45%、慶大霉素為22%，說明替加環素對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的抗菌活性高于多粘菌素、阿米卡星及慶大霉素。

1.5 泛耐藥鮑曼不動桿菌

孫宏莉等[5]的研究表明，替加環素對耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的MIC范圍（0.125～1.0 mg·L－1）是其他抗菌藥物的1/2～1/64。

章白苓等[12]對100株鮑曼不動桿菌多重耐藥性進行的檢測結果顯示，鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低（20.0%），對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢替坦、慶大霉素和妥布霉素等的耐藥率均為100.0%，對替加環素的敏感率為95%；另有70株耐亞胺培南多重耐藥鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感率為97.1%（68/70）。

史煜波等[13]報道的替加環素對100株泛耐藥鮑曼不動桿菌（頭孢唑林、氨芐西林、環丙沙星、頭孢吡肟、亞胺培南、復方新諾明、妥布霉素、頭孢替坦、氨曲南、頭孢曲松和頭孢他啶的耐藥率均為100%，頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為82%，其他抗菌藥物的耐藥率均＞76%，特別剔除頭孢哌酮/舒巴坦敏感株，但仍保留中介的菌株）的MIC值測定顯示，MIC范圍為0.03～16.0 mg·L－1，MIC90為2 mg·L－1。參考米諾環素MIC≥16為耐藥、MIC≤4為敏感、敏感率為95%，替加環素的耐藥率為2.0%。是目前對耐頭孢哌酮/舒巴坦及耐亞胺培南的泛耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌活性較為理想的藥物之一。

徐嬌君等[14]研究的100株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的藥敏試驗結果表明，頭孢西丁的耐藥率已達91%，其他如亞胺培南、美洛培南、頭孢吡肟、左氧氟沙星、慶大霉素的耐藥率都達到了50%以上，分別為69%、65%、71%、66%、55%。相對阿米卡星的耐藥率稍低（38%）、多粘菌素B的耐藥率為0，替加環素的耐藥率為22%，中介率為21%，敏感率為57%。替加環素對鮑曼不動桿菌感染有一定的抑菌效果，臨床可結合病情，考慮合理使用抗菌藥物以降低鮑曼不動桿菌的耐藥性。

2 抗耐藥菌感染藥的應用

2.1 治療復雜的腹腔內感染

Esposito等[15]的報道顯示，替加環素組全療程治療的臨床治愈率為92.0%，而亞胺培南與西司他丁聯用組為91.9%；替加環素組試驗性治療的臨床治愈率為88.1%，而亞胺培南與西司他丁聯用組為87.0%；替加環素組中止治療的百分率為4.8%，而亞胺培南與西司他丁聯用組為5.5%。上述3項指標經卡方檢驗，其P值均＞0.05，統計學上無顯著性差異。可見，替加環素治療復雜的腹腔內感染的臨床療效與亞胺培南聯用西司他丁的療效相當。

2.2 治療皮膚及皮膚軟組織感染

Stein等[16]報道的雙盲隨機分組2組藥物Ⅲ期臨床療效評價，替加環素與萬古霉素聯用亞胺培南比較治療皮膚及皮膚軟組織感染的療效，替加環素組422例，給予首劑100 mg后，給予50 mg，bid，療程14 d；萬古霉素聯用亞胺培南組411例，給予萬古霉素1 g，bid，聯用亞胺培南2 g，bid，療程14 d。結果，2組臨床治愈率（替加環素組為86.5%，萬古霉素聯用亞胺培南組為88.6%）類似，細菌學療效（替加環素組為86%，萬古霉素聯用亞胺培南組為88%）類似，對MRSA的清除率（替加環素組為78%，萬古霉素聯用亞胺培南組為76%）也類似。可見，替加環素治療皮膚軟組織感染的療效與萬古霉素聯用亞胺培南相當。

2.3 治療耐藥菌引起的社區或醫院獲得性嚴重感染

Bassetti等[17]進行的2007年1月1日－2010年1月31日207例醫院獲得性感染（腹膜內感染、肺炎、血流感染、皮膚及皮膚軟組織感染等）應用替加環素治療的前瞻性臨床觀察結果顯示，替加環素對Ⅱ期腹膜炎、Ⅲ期腹膜炎、各種醫院獲得性肺炎、血流感染、復雜的皮膚及皮膚軟組織感染的臨床總有效率分別為88%、78%、67%、70%及76%，合計總有效率為73%；替加環素對屎腸球菌、大腸桿菌、MRSA、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌及糞腸球菌的細菌清除率分別為71%、81%、80%、69%、89%、80%、100%及60%，合計總細菌清除率為78%。可見，替加環素對各種醫院獲得性感染有良好的臨床療效和細菌學療效。

3 替加環素的抗生素后效應

在體外藥效學模式中，隨著替加環素的藥物濃度超過1 mg·L－1時，其抑菌作用保持不變。在1～20倍MIC時，替加環素的抗生素后效應為1～4.5 h，長時間的抗生素后效應支持減少給藥次數。

4 不良反應

Stein等[16]的報道顯示，833例應用替加環素治療的患者最常見的是消化道相關性不良反應，其中惡心占34%，嘔吐占20%，腹瀉占8%；因嚴重不良反應不能堅持整個療程的僅占3.5%。無血液學及血清學的異常改變。

替加環素引起惡心、嘔吐的發生率大約為20%～30%，還可引起血淀粉酶、血膽紅素及血尿素氮升高，其他不良反應的發生率（包括光過敏）與其他四環素類藥相似。另，18歲以下青少年及孕婦禁用[2]。

5 討論

總的來說，替加環素對高度耐藥的細菌，如MRSA、VRE、PRSP有很好的抗菌效果，對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌100%敏感，對耐藥鮑曼不動桿菌敏感度高。替加環素[16]通常用于多重皮膚軟組織感染的治療，尤其能穿透深部組織；或用于多重耐藥菌株的感染，對β-內酰胺酶高敏或腎功能不全的患者均有良好的療效。其有較好的抗生素后效應、不良反應少等特點，在臨床治療上述耐藥菌感染時值得推薦使用或聯合其他抗菌藥物使用。但替加環素應用的其中一個缺點是藥物吸收不良，只有腸外注射給藥才能達到有效濃度[16]；且要注意的是，在臨床應用于泛耐藥鮑曼不動桿菌感染治療時，替加環素不宜作為常規使用[18]。

[1]程仕虎，王 睿.新一代四環素類藥物替加環素的研究進展[J].科學技術與工程，2007，7（8）：4122.

[2]王明華，王明貴.新型甘氨酰環素類抗生素——替加環素[J].中國感染與化療雜志，2006，6（5）：350.

[3]殷 偉，呂火祥，胡慶豐，等.替加環素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性[J].中國衛生檢驗雜志，2010，20（11）：2807.

[4]劉昱東，王 輝，杜 娜，等.利奈唑胺、替加環素、達托霉素、頭孢吡普等抗菌藥物對MRSA的抗菌活性[J].中國感染與化療雜志，2008，8（1）：10.

[5]孫宏莉，王 輝，陳民鈞，等.替加環素對414株需氧革蘭陰性和革蘭陽性臨床分離菌株的體外抗菌活性[J].中國感染與化療雜志，2007，7（6）：448.

[6]Hawser SP，Bouchillon SK，Hoban DJ，et al.Rising incidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin and susceptibility to antibiotics：a global analysis 2004－2009[J].Int J Antimicrob Agents，2011，37（3）：219.

[7]Niels NL，Marchandin H，Dowzicky MJ.Antimicrobial susceptibility of tigecycline and comparators against bacterial isolates collected as part of the TEST study in Europe（2004－2007）[J].Int J Antimicrob Agents，2009，34（2）：121.

[8]Heintz BH，Halilovic J，Christensen CL.Vancomycin-resistant enterococcal urinary tract infections[J].Pharmacotherapy，2010，30（11）：1136.

[9]Bérenger R，Bourdon N，Auzou M，et al.In vitro activity of new antimicrobial agents against glycopeptide-resistant Enterococcus faecium clinical isolates from France between 2006and 2008[J].Med Mal Infect，2011，41（8）：405.

[10]樊 有，丁晶晶，施 毅，等.南京地區肺炎鏈球菌耐藥情況分析[J].中國感染與化療雜志，2008，8（5）：383.

[11]Neuner EA，Yeh JY，Hall GS，et al.Treatment and outcomes in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections[J].Diagnostic Microbiology and Infectious Disease，2011，69（4）：357.

[12]章白苓，桂炳東，戶曉彥，等.多重耐藥鮑曼不動桿菌對替加環素等15種抗菌藥物的耐藥性分析[J].臨床檢驗雜志，2011，29（7）：553.

[13]史煜波，董 燕.替加環素與多粘菌素B對泛耐藥鮑曼不動桿菌體外研究[J].中國微生物雜志，2010，22（9）：825.

[14]徐嬌君，呂火祥，胡慶豐，等.替加環素對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性[J].實驗與檢驗醫學，2010，28（4）：355.

[15]Esposito S，Petta E.Tigecycline for treatment of intra-Abdominal infections：a literature update[J].Journal of Chemotherapy，2009，21（Suppl 1）：56.

[16]Stein GE.New drugs to treat skin and soft tissue infections[J].Current Infectious Disease Reports，2007，9（5）：408.

[17]Bassetti M，Nicolini L，Repetto E，et al.Tigecycline use in serious nosocomial infections：a drug use evaluation[J].BMC Infectious Diseases，2010，10（2）：287.

[18]凌保東.鮑曼不動桿菌抗生素多重耐藥性：耐藥機制與感染治療對策[J].中國抗生素雜志，2010，35（4）：241.