精氨酸加壓素、和肽素與心力衰竭關系的研究進展

王全珍 陳煥芹 (山東大學齊魯醫院干部保健科，山東 濟南 250012)

心力衰竭是由于各種原因的初始心肌損傷導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統興奮性增高，各種神經內分泌介質又促進心肌重構，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環。精氨酸加壓素(AVP)就是這些神經內分泌介質中的一種，是心衰過程中引起鈉水潴留的關鍵物質。AVP的血漿半衰期非常短，僅為10～30 min，其血漿測定較為困難。近年來，人們發現AVP原包括AVP、和肽素(copeptin)和NeurophysinⅡ三部分活性片段，其中copeptin在體內較穩定，便于測定。在正常人群和多種心血管疾病患者的血液中，copeptin與AVP呈顯著正相關，copeptin有望成為這些疾病的臨床預警標志分子，本文就AVP、copeptin與心力衰竭的關系作一綜述。

1 AVP的生理功能及其與慢性心力衰竭(CHF)的關系

1.1 AVP的生理功能 1895年Oliver和Seheafer首次發現垂體提取物能使血壓升高。1898年，Howen證明這種物質來自垂體后葉并稱之為血管加壓素(VP)。之后又有研究證實該物質的主要生理作用是抗利尿，故又被稱為抗利尿激素(ADH)。在人和某些哺乳類動物中，ADH第8位氨基酸為精氨酸，故稱為AVP。AVP前體主要是由下丘腦的視上核和室旁核的神經元細胞體合成，被包裝在分泌顆粒中，沿下丘腦-垂體束的軸突被運輸到垂體后葉并儲存于此。AVP分泌的基本刺激是血漿滲透壓升高和血容量的減少。當動脈血壓在正常范圍(平均壓為100 mmHg)時，滲透壓感受器的敏感性更高，只有當動脈血壓或血容量降低5% ～10%時，血管升壓素的釋放明顯增加。AVP是一種肽類激素，經受體-G蛋白-第二信使途徑參與機體體液平衡等多種功能的調節。人血漿中AVP的生理范圍是0.3～80 ng/ml，半衰期為 5 ～20 min。它通過 V1aR，V1bR(或V3R)，V2R。V1aR分布在血管平滑肌和心肌細胞中，被激活后引起血管收縮、后負荷增高和心肌肥厚。V1bR位于垂體前葉，與促腎上腺皮質激素的分泌有關;V2R位于遠端小管后段和集合管上皮細胞，通過對細胞內水通道蛋白(AQP，屬AVP敏感型水通道)的調節作用，促進水重吸收〔1〕。

1.2 AVP與CHF的關系 心力衰竭時不僅RAAS和交感神經系統的激活，而且AVP系統同樣被激活，參與了心力衰竭的發生和發展。

1.2.1 增加心臟前負荷 AVP通過持續對血漿滲透壓的變化應答而在血容量穩定性中起重要作用。血漿滲透壓改變近1%時即可通過下丘腦滲透壓感受器導致外周循環的加壓素增加。之后AVP結合到位于腎集合管主細胞上的V2受體，通過Gs蛋白激活腺苷酸環化酶，導致細胞內環磷酸腺苷增加，動員皮質集合管上皮細胞內水通道-2到細胞表面，使皮質集合管上皮細胞對水通透性增加，引起水潴留，從而增加心臟前負荷。此外，在基因水平上，V 2受體激活可刺激編碼水通道-2的基因表達〔2〕。

1.2.2 增加心臟后負荷 除了隨著血漿滲透壓變化通過V2受體對腎臟產生效應，加壓素也通過作用于血管平滑肌的V1a受體來維持和調節血管張力。V1a受體位于血管平滑肌和心肌細胞，屬于G蛋白耦聯受體，通過三磷酸肌醇(IP3)途徑增加細胞內鈣水平。細胞內鈣離子水平增加引起血管收縮和正性變力作用。而在心衰的發生發展過程中，血流動力學改變刺激心肺和竇弓壓力感受器，AVP釋放增加，通過V1a受體增加外周血管阻力，增加心室射血阻力(增加后負荷)，加速了心功能的惡化。臨床研究顯示，對CHF患者靜脈輸注AVP，會導致其血流動力學惡化、心臟輸出量降低、體循環阻力增加〔3〕。

1.2.3 參與心臟重塑 越來越多證據證明加壓素不僅可以通過影響血流動力學而間接使心臟增生肥厚，也可以通過增加蛋白質合成和細胞生長促進乳鼠心肌細胞肥大。在完整的動物模型中已經證明，心肌中V1a介導的蛋白合成增加。此外，在自發高血壓大鼠的模型中V1a受體的活化與左室肥大和膠原沉積明顯相關〔4〕。上述生物效應主要通過V1a受體-G蛋白-PLC-IP3/DAG途徑引發，在功能上IP3增加了胞質鈣離子;DAG活化了蛋白激酶C(PKC)。大量的研究指出PKC作為肥大增生過程中一種細胞內介質進一步激活早期反應或是即刻早期基因。另外，已經證明加壓素在培養的乳鼠心肌細胞中增加c-fosmRNA表達，這為加壓素參與心肌細胞肥大增加了直接的證據〔5〕。

1.2.4 參與低鈉血癥的形成 大量循證醫學證據表明低鈉血癥是CHF患者病死率及再次住院率的獨立預測因子。與正常人AVP的分泌依賴血漿滲透壓不同，CHF患者的AVP分泌是非滲透壓依賴性的，甚至血漿滲透壓在正常值以下時AVP的分泌亦明顯增多。絕大多數CHF患者循環血中AVP水平升高，尤其是失代償性心衰和并發低鈉血癥的患者，血漿AVP濃度顯著增加〔6〕。失代償性心衰時，心臟搏出量下降和血管舒張致動脈充盈不足啟動了非滲透性刺激所導致的AVP釋放，此時非滲透性刺激超過滲透壓性刺激，處于主導地位，AVP增加促使腎臟對水的重吸收，誘發或加劇了低鈉血癥，使心衰預后惡化〔7〕。此外，分泌增加的AVP激活V1aR使血管收縮，心臟后負荷增加，導致左室功能下降和心肌耗氧量增加，這可能又進一步降低了CHF時AVP釋放的閾值(滲透控制器重調)，使AVP所導致的循環紊亂和低鈉血癥等不利作用進一步惡化〔8〕。

1.2.5 與其他激素的相互作用加重心衰 心衰時交感神經系統和RAAS活化，并可激活加壓素系統。有觀察發現，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內皮素-1都可以刺激加壓素釋放〔9〕。另外，即便是低生理濃度的加壓素也能明顯增強AngⅡ和去甲腎上腺素的學流動力學效應和腎臟效應，當交感神經系統(SNS)和RAAS抑制后，加壓素有關的血流動力學和心肌重塑效應似乎增大了。這提示了當前使用β-受體阻滯劑和ACEI類藥物治療心衰的患者AVP濃度升高，從而產生潛在的危害。Clair等證明了在心衰豬V1a和Ang II受體活化，AVP在標記的心肌重塑過程中重要的附加效應。只有V1a和AT1受體雙重阻滯，分別用SR49069(一種選擇性V1a拮抗劑)和irbesartan(依貝沙坦)才能改善左心室和心肌細胞縮短，提示兩種神經內分泌系統在左心室收縮功能不全患者心肌重塑過程中的重要、交互的作用〔10〕。

1.2.6 與胰島素抵抗(IR)增加相關 IR作為代謝綜合征的重要組成部分與心血管疾病密切相關。臨床試驗證明左室肥厚與糖耐量異常及IR增加有關〔11〕，而且心肌能量代謝受損嚴重影響心肌重塑〔12〕。最近Sofia Enh?rning等的臨床試驗已證明〔13〕AVP(或和肽素)的增長預示著糖尿病的危險性增加，其獨立于空腹血糖、胰島素這些已知的臨床危險因子。一些研究提示，在慢性社會心理壓力下AVP水平不僅與CRP成正相關，與ACTH水平相關性更強，提示加壓素在壓力軸活化中更重要的作用及對CRP的允許作用。此外，加壓素活化了腎上腺髓質的嗜鉻細胞中的V1a受體，使腎上腺水平增加間接導致血糖升高。在灌注小鼠實驗中，AVP通過活化肝細胞的V1a受體引起肝糖原分解，糖異生。AVP活化胰島α-細胞上的V1b受體，增加胰高血糖素的分泌，促胰島β-細胞胰島素的素釋放〔14〕。在糖尿病大鼠模型中，加壓素的促胰高血糖素的分泌作用大于促胰島素分泌作用〔15〕。無論是人還是鼠，注入加壓素后血漿糖都會出現增高。以上不同的病理機制可能共同導致了IR的發生，在心衰發生、發展過程中起一定作用。

基于上述機制，對心衰患者進行加壓素測定可以輔助心功能的評價。然而加壓素分子體積較小無法使用高敏感度的夾心免疫測定法，而目前使用的放射免疫測定法較復雜，常需12～24 h才出結果;環中90%以上的AVP與血小板結合，放免法測定的AVP含量易受到血小板影響;釋放到外周循環中的AVP很快被清除，體內半衰期僅10～20 min;血漿中的AVP不易保存，即便放置在-20℃環境也不穩定。因為這些原因，臨床上AVP不做常規檢測，和肽素的發現解決了加壓素測量困難這一問題。

2 和肽素的結構、功能及其與CHF的關系

2.1 和肽素的結構及功能 和肽素是含有39個氨基酸的糖蛋白，核心片段富含亮氨酸，是精氨酸加壓素原(pro-AVP)的C末端部分〔16〕，分子量約為5 000 D，與AVP等摩爾量釋放。Pro-AVP由信號肽(即 pro-AVPI～20)、AVP(即 pro-AVP20～28)、Neuro-physinⅡ(且Ⅱ pro-AVP32～124)和 copeptin(即 lpro-AVP126～164)組成，是copeptin及AVP的共同前體。早期的研究表明和肽素可能起著催乳素釋放因子的作用，近年來的研究則提示和肽素在AVP前體的結構形成過程中起著校正的作用，很可能是和肽素與鈣連接蛋白/鈣網織系統相互作用，使錯誤折疊的單體發生重新折疊，從而保證AVP生物學效應的穩定〔17〕。Morgenthaler等〔18〕對 359 名健康個體的和肽素水平進行檢測，其中97.5%的個體都可以測得，平均值為4.2 pmol/L(范圍在1～13.8 pmol/L，95%可信區間在4.0～4.4 pmol/L)。男性高于女性，與年齡無明顯相關性，運動、禁食和水負荷影響和肽素的水平。

2.2 和肽素與CHF的關系

2.2.1 和肽素作為心力衰竭的獨立預測因子 Wayne等〔19〕研究了40名NYHAⅢ-Ⅳ級的患者接受利尿劑治療前中后期血液生物標志物copeptin、MR-proANP、新蝶呤、原降鈣素的預測、治療監測潛力。結果顯示，經治療后copeptin、MR-proANP、NT-proBNP的血漿濃度急劇減少。對比來說，copeptin及 MR-proANP在監測治療后急性反應中更有潛力。在晚期心衰患者中，僅BNP及copeptin對危險度分層有意義，聯合檢測copeptin與BNP(或NT-proBNP)似乎并不能影響copeptin的獨立預測價值。此外，Stoiser等〔20〕對268例心力衰竭患者進行了15.8個月的隨訪，隨訪期間測定了其血漿和肽素、BNP等的水平，結果發現copeptin對心力衰竭患者的再住院率和死亡率等預后的判斷有很好的預測價值。Gegenhuber等〔21〕對137例急性不穩定型心力衰竭患者進行了1年的隨訪，以全因死亡率作為研究的終點，卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)和受試者工作特征曲線(ROC)生存分析的結果顯示，copeptin在心力衰竭患者預后的判斷方面與BNP有著相似的效果。Neuhold等〔22〕在對786例心力衰竭患者的1年隨訪后發現，copeptin是NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者病死率的最強預測因子。而對于NYHAⅣ級的心衰患者，血清鈉水平對死亡率的預測作用較強，但copeptin也可以提供較大的附加預測價值。綜上所述，CHF患者中和肽素水平增高較低水平和肽素患者有著不良的長期預后。

2.2.2 和肽素與心肌梗死后左室重構密切相關 Khan等〔23〕在一項前瞻性單中心研究(LAMP研究)中對980例急性心肌梗死(AMI)患者進行臨床隨訪調查，平均隨訪342 d，主要終點為死亡和心力衰竭，次要終點為再梗死。在這些患者中，那些死亡或因心衰在住院的患者和肽素水平比起幸存者升高(平均值18.5 pmol/L vs 6.5 pmol/L)。LAMP試驗表明AMI后AVP系統被激活，和肽素可以預測AMI的不良預后，尤其適用于評定同時伴有NT-proBNP升高者(≥900 pmol/L)。基于此，和肽素被美國國家臨床生化學會列為最有潛質的心臟標記物之一。Kelly等〔24〕對274例AMI患者進行了平均為381 d的隨訪調查，研究結果表明，和肽素和心梗后左室障礙、心室容積、心室重構和后臨床心力衰竭相關。和肽素的檢測可以為這類患者提供預后信息，AVP系統可能成為心肌梗死后左室重塑的治療靶點。

2.2.3 和肽素有助于心肌梗死的早期診斷 AMI是引起心力衰竭的常見原因之一，早期診斷心肌梗死和早期使閉塞的冠狀動脈再通，心肌得到再灌注，可以使瀕臨壞死的心肌得以存活或使壞死范圍縮小，對梗死后心肌重塑有利，延遲心力衰竭的發生。Tobias等〔25〕研究了2006年4月至2007年12月期間的487名于急診就診、存在近似AMI癥狀的患者。確診為AMI的有81例患者(占總就診者的17%)。與其他診斷的患者相比，AMI患者的和肽素水平明顯升高。在初期階段對肌鈣蛋白T和肽素相結合進行檢測比單獨檢測肌鈣蛋白T對AMI診斷率更高。此外，Till Keller等〔26〕研究了2007年1月到2008年7月期間懷疑為急性冠脈綜合征的1 386名患者，在入院時或住院后3～6 h之內，聯合測量和肽素、肌鈣蛋白T，肌紅蛋白和CK-MB。結果提示聯合測量和肽素和肌鈣蛋白有助于胸痛早期的診斷，對心肌梗死有較高的陰性預測價值，也因此更有助于早期、明確地診斷心梗。

3 和肽素與其他心衰生物標志物的比較

3.1 與AVP比較 和肽素與AVP同源，相關性好，且和肽素檢測具有以下優勢〔27〕:①檢測方法更簡便:和肽素可以采用三明治夾心免疫測定法，該法敏感度高，最低檢測范圍是1.7 pmo/L，約3 h就能得到檢測結果，而且省去使用蛋白酶抑制因子等檢測前的一些步驟;②檢測所需標本量少:和肽素檢測只需要50 μl的血漿或血清，而AVP需要1 ml以上的血漿;③穩定性更高:室溫下和肽素在血漿或血清中的穩定性便可達7 d以上，在4℃時則可維持14 d。

3.2 與BNP比較 研究證實，血漿BNP水平是評估心力衰竭患者預后及危險分層的重要標志物，也是心功能惡化的一個非常有效的檢測指標。基于諸多研究的基礎上目前BNP已經用于臨床，對心衰患者心功能的評估與治療效果評價起到了較好的輔助作用。Copeptin作為一個新出現的心力衰竭的標志物，Neuhold等認為copeptin對NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者病死率的預測優于BNP及NT-proBNP，是對這些患者唯一最有效的預測死亡率的因子。

心力衰竭是一個復雜的、連鎖的動態發展過程，近年來隨著對心力衰竭機制的深入探究，更多新的生物標志物被逐漸發現，人們正致力于開拓更有力的治療心衰的途徑。Copeptin作為體內AVP的替代物，在心衰成因、發生、發展中所起到的預測作用也逐漸被人們關注。將copeptin與肌鈣蛋白、BNP聯合應用可能將成為未來臨床上對心力衰竭患者的常用預測手段，更多相關臨床試驗有待于進一步展開。

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