花色苷在抗動脈粥樣硬化中的研究進展

王葉寶 杜 健 張 婧 冷吉燕 (吉林大學白求恩第一醫院，吉林 長春 130021)

由動脈粥樣硬化(AS)導致的心血管疾病發病率及患病率逐年升高，已成為全球范圍內人類主要死因。流行病學提示，黃酮類化合物在促進健康和防治心血管疾病方面具有良好的療效。花色苷(Anthocyanins)屬于黃酮類物質，現已在植物性食物中發現了200種以上的花色苷，近年研究顯示花色苷可以對AS的發生發展起到一定的抑制作用〔1〕，本文作一簡要綜述。

1 花色苷的結構

1.1 花色苷是花色素與糖以糖苷鍵結合而成的黃酮多酚類化合物。結構性質穩定，花色素的基本結構為3，5，7-三羥基-2-苯基苯并吡喃，由于苯環中取代基、羥基和甲氧基位置和數量不同，衍生出不同的配糖體化合物。在花色素A環上的羥基以糖苷鍵與糖結合便形成花色苷。由于糖結合的方式(結合糖的種類、位置和數量)的不同花色苷的種類也不相同〔2〕。花色苷顏色隨pH值改變而改變，在酸性條件下呈紅色，在中性、近中性條件下呈無色，在堿性條件下呈藍色，原因是由于在不同pH值條件下其分子構型不同〔3〕。大部分花色苷與有機酸通過糖以酯酰的結合形式存在。

2 花色苷的吸收和代謝

人們長時間認為由于糖基的阻礙，只有花色苷的苷元才被腸道細胞吸收而進入血漿和組織。但是，現在這種理念已被許多研究結果否定。體內實驗表明:矢車菊素3-O-β-D-葡萄糖苷(cyanidin 3-O-beta-D-glucoside，C3G)和其他花色苷能被體內吸收。Youdim等〔4〕報道，給小鼠喂養主要含花色素-乳糖苷、C3G、花色素-阿拉伯糖苷的黑莓皮的提取物，在血漿中可以檢測到一定水平的花色苷。其他研究結果也表明:花色素-糖苷類以完整的糖苷形式從消化道進入血漿〔5〕。Ciappellano等〔6〕通過體外模型證實了C3G能以其完整的形式通過腸壁。Wolffram等〔7〕研究表明:在黏膜上皮細胞中，槲皮素糖苷能與依賴于葡萄糖受體的鹽相互作用。C3G與槲皮素-3-葡萄糖苷存在相似的結構，因此可以認為花色苷以完整的糖苷在體內存在，意味著糖轉移受體參與了花色苷的吸收過程。

3 生物活性

3.1 抗氧化、清除自由基 由氧化應激引起的自由基鏈式反應和內皮細胞損傷為AS發生的重要病理過程，抗氧化和清除自由基是治療AS的主要策略。研究表明，氧化型LDL(ox-LDL)是引起內皮細胞損傷、內皮下脂質沉積和早期動脈粥樣斑塊形成的重要因素。花色苷分子結構上存在多個酚羥基，能夠通過自身氧化釋放電子，直接清除各種自由基，抑制LDL氧化，花色苷能夠抑制LDL氧化有效遲緩AS病理進程。體外實驗研究表明，花色苷能顯著抑制Cu2+介導的LDL氧化，清除自由基〔8〕。黑米皮中含量豐富的矢車菊素-3-葡萄糖和芍藥色素-3-葡萄糖也能顯著清除自由基，抑制活性氧簇誘導的超螺旋DNA鏈斷裂和對LDL的氧化修飾〔9〕。動物實驗研究也發現，黑米或紅米花色苷能顯著延遲家兔或apoE敲除小鼠動脈粥樣斑塊形成過程，主要與升高血漿高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白A1(apoA1)濃度，以及增強肝總抗氧化和紅細胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，增強抗氧化能力有關〔10～12〕。李穎暢等〔13〕用藍莓花色苷對實驗性高脂血癥大鼠的抗氧化能力的影響進行了研究，結果表明:攝入藍莓花色苷后高脂血癥大鼠清和肝臟總抗氧化能力、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯增強，丙二醛(MDA)的生成量顯著減少。

3.2 調整血脂 花色苷有良好的改善血脂代謝的作用。李穎暢等〔13〕連續給予不同濃度的藍莓花色苷給血脂異常大鼠灌胃后發現，藍莓花色苷具有明顯降低高脂大鼠血清中甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用，并存在一定的量效依賴性。牟海英等〔14〕給予高脂血癥人群口服黑皮花色苷12 w后發現高脂血癥人群血清中TC、TG、LDL降低(P＜0.05)，HDL較干預前升高(P＜0.05)，花色苷可改善高脂血癥人群的血脂代謝。

3.3 抗炎 慢性炎癥在AS的發生、發展中起著重要作用。流行病學研究證明，多種炎癥介質廣泛參與AS發生發展。血清高敏C-反應蛋白(hs-CRP)的濃度增加與將來發生冠狀動脈事件的危險度呈正相關。hs-CRP的有關研究還顯示了其對急性冠狀動脈綜合征和穩定型心絞痛的病人將來發生心血管事件起著預報的作用〔15〕。研究證明，細胞膜上的活化CD40受體通過腫瘤壞死因子受體相關因子-2(TRAF-2)活化核轉錄因子kappa B(NF-κB)，CD40-TRAF-2-NF-κB 是 AS 炎癥反應中主要的信號通路，在轉錄水平調控產生多種炎癥因子。在該過程中，TRAF-2被活化CD40受體招募而轉位到細胞膜脂筏而活化是關鍵環節，花色苷通過改變細胞膜膽固醇的含量和分布影響TRAF-2向細胞膜脂筏的轉位，進而影響NF-κB的活化及炎癥因子的轉錄和產生〔16〕。

3.4 消退AS斑塊 AS斑塊的進行性增大將導致血管壁增厚、血管腔變窄，心臟血供減少，更為嚴重的是脆性斑塊的破裂能夠直接引起急性冠狀動脈綜合征，這是突發心血管疾病的常見病因。余小平等〔17〕對載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠喂食米皮花色苷提取物20 w后發現動脈不穩定斑塊出現頻率明顯減少，斑塊相對面積分別降低15.77%(P＜0.05)。Ling等〔11〕對新西蘭兔高膽固醇膳食補充黑米皮研究發現，黑米皮中的花色苷能夠顯著降低血清中MDA的水平，減少AS斑塊的面積。

3.5 降低血壓 血壓升高與AS密切相關，60%～70%的冠狀AS患者具有高血壓，高血壓患者患AS較血壓正常者高3～4倍。研究表明，黃酮類化合物具有明顯的降壓作用。銀杏黃酮對自發性高血壓大鼠及腎性高血壓大鼠均有明顯的降壓作用，對妊娠高血壓也有一定的療效〔18〕。銀杏黃酮聯合他汀類降脂藥科明顯降壓、快速降脂〔19〕。銀杏黃酮對高血壓患者不僅降壓作用穩定，而且還能顯著提高患者生活質量〔20〕。

3.6 改善胰島素抵抗(IR)IR是糖尿病、肥胖癥、高血壓和AS等疾病發生發展的病理基礎，改善IR和胰島素敏感性，對AS的預防和治療有重要意義。研究證明，黃酮類物質可明顯改善IR。銀杏黃酮可顯著降低IR大鼠的葡萄糖輸注率(GIR)，隨著時間延長，作用越明顯，顯著改善IR狀態〔21〕。尚禹東等〔22〕采用離體器官和體外酶學相結合的實驗方法，在體外α-糖苷酶抑制活性篩選的基礎上，對Wistar大鼠的離體小腸及小腸中α-糖苷酶活性進行測定，進一步驗證黃酮類化合物在不同環境(在體、離體)下對α-糖苷酶的抑制作用及其作用機制，初步觀察了黃酮類化合物對體外α-糖苷酶的抑制作用，其作用為反競爭性抑制。銀杏葉銀杏黃酮能顯著升高2型糖尿病患者血清脂聯素水平，減輕 IR〔23〕。孫夢雯〔24〕等對68例老年糖耐量減退患者應用黃酮類化合物28 d后，發現患者TG與極低密度脂蛋白(VLDL)及0，60，120 min各時點的血糖及胰島素水平顯著降低，從而改善IR。Kudolo〔25〕研究發現，銀杏葉提取物能增加空腹血胰島素含量，提高血清胰島素C肽水平。唐嘉航等〔26〕發現，銀杏黃酮能有效地調節IR大鼠的血糖和血脂水平，增加胰島素敏感性。

3.7 抗血小板聚集 血小板活化因子(PAF)作為血小板聚集誘導劑，可參與許多病理生理過程，如過敏、炎癥等，尤其是血管AS的發生發展。銀杏黃酮可以抗血小板活化因子(PAF)有一定的抗血栓形成的作用。冠心病患者粥樣硬化冠狀動脈血流內的PAF水平明顯高于正常人，PAF作為一血管活性介質可黏附于血管內皮表面而促使炎性細胞聚集影響組織血供，造成組織缺氧，缺氧可造成血管內皮細胞慢性損傷而釋放更多的PAF。龔敏等〔27〕對冠心病患者給予銀杏黃酮治療一個療程后發現患者PAF水平明顯下降。梁翌等〔28〕研究表明，銀杏黃酮對由二磷酸腺苷(ADP)及PAF誘導的體內、體外兔血小板聚集有明顯的抑制作用。在隨機雙盲對照的試驗中，健康志愿者每天服用120 mg銀杏黃酮，3個月后發現其可以抑制花生四烯酸介導的血小板聚集及血栓烷B2的合成〔29〕。

3.8 保護內皮細胞 作為血液和組織之間防線的血管內皮細胞廣泛參與調節血管緊張度、免疫反應、脂質代謝及內皮下基質合成等生理活動，其損傷和功能障礙是AS發生發展的重要環節。氧化低密度脂蛋白是造成血管內皮損傷促進AS發生發展的關鍵因素之一。ox-LDL可直接損傷血管內皮促進內皮細胞凋亡，也可增加內皮細胞合成和分泌多種細胞因子和黏附分子，從而破壞血管內皮的屏障功能〔30〕。黃酮花色苷類物質具有很強的抗氧化活性可以保護內皮細胞減輕甚至消除一些自由基ox-LDL等對其造成的損傷，從而具有顯著的抗AS作用〔31〕。銀杏黃酮能抑制NFkB激活，減少TNF-α、IL-6生成，降低可溶性血栓調節蛋白(sTM)水平，從而可以減弱單核/巨噬細胞和平滑肌細胞的過度反應，保護內皮細胞〔32〕。最近研究表明，銀杏黃酮化合物可通過上調磷酸化Akt表達抵抗對血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)引起的細胞損傷，保護血管內皮〔33〕。

4 展望

隨著人們對膳食因子的重視及抗氧化劑對心血管系統疾病防治作用研究的不斷深入，加上分子生物學實驗技術的發展，花色苷對心血管系統的保護作用不斷從各個方面得以證實。但是花色苷在體內中的代謝途徑及生理作用機制都還不是十分清楚，因而對花色苷進行更加系統全面的研究對其在心血管疾病中的應用有著重要的意義。

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