不對稱二甲基精氨酸與心血管疾病關系的研究進展

黃慧琳 葛媛媛 冷吉燕 付 軍 (吉林大學第一醫院干部病房，吉林 長春 130021)

不對稱二甲基精氨酸(ADMA)是精氨酸甲基化衍生物，由甲基化蛋白生理降解而成。ADMA是主要的內源性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，該酶為合成一氧化氮(NO)所需，具有重要的抗動脈粥樣硬化特性。血漿ADMA濃度升高會造成NO合成受損，導致血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化性血管疾病。

1 ADMA的合成與代謝

1.1 ADMA的生物合成 二甲基精氨酸(DMA)是由含甲基化精氨酸殘基的蛋白水解產生，蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMT)是催化該反應的關鍵酶，S－腺苷甲硫氨酸(SAM)充當甲基供體。在哺乳動物細胞內，PRMT有兩種類型:PRMT－1和PRMT－2。PRMT－1甲基化組蛋白和核內 RNA－結合蛋白生成NG－單甲基－L－精氨酸(NG－monomethyl－L－arginine，L－NMMA) 和ADMA;PRMT－2僅甲基化髓磷脂主要蛋白產生L－NMMA和對稱性 DMA(symmetric dimethylarginine，SDMA)。L－NMMA 和ADMA均能降低NOS的活性，但SDMA對NOS沒有效應。天然或氧化低密度脂蛋白增加血管內皮細胞ADMA的釋放，可能是通過上調依賴SAM的甲基轉移酶基因的表達〔1〕。

1.2 ADMA的代謝 大約5%ADMA通過腎臟以原型排出，大部分ADMA在DMA二甲基氨基酸水解酶(DDAH)的作用下代謝為瓜氨酸(citrul－line)和DMA。因此，DDAH活性對調節血漿ADMA的水平起著重要的作用，任何導致DDAH活性降低的因素均可引起血漿 ADMA濃度的升高。血漿低密度脂蛋白膽固醇、半胱氨酸、血糖濃度的升高和炎癥反應等可通過抑制DDAH的活性，減少 ADMA的降解，而使其血漿濃度升高〔2〕。在腎臟、胰腺、肝臟、腦、主動脈、中性粒細胞及巨噬細胞均發現有DDAH活性，抑制DDAH活性可引起血管收縮。DDAH有兩種亞型:DDAH－1和 DDAH－2。DDAH－1主要分布于神經型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)表達占優勢的組織中，如大腦和腎臟，而DDAH－2主要分布在有著高表達的內皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的組織，如心血管，胎盤和腎臟。

2 ADMA與血管內皮功能障礙

NO是內皮細胞在NOS內皮細胞亞型的作用下產生的，是內皮對剪應力的應激反應釋放的血管張力調節因子，并且在血流介導的血管舒張反應中起重要作用。除了誘導血管擴張，NO還抑制血小板聚集、單核細胞和白細胞向血管內皮黏附、平滑肌細胞增殖、低密度脂蛋白氧化。eNO還通過抑制黏附分子和趨化因子的表達及活性而抑制血管炎癥。總之，這些作用使得NO成為一個重要的內源性抗動脈粥樣硬化分子。ADMA通過抑制NO的產生導致血管內皮功能障礙。在一項隨機、雙盲、對照研究中，通過測定肱動脈血流介導的擴張、血清ADMA水平，將49位高膽固醇血癥者與正常膽固醇水平人進行內皮功能的比較。高膽固醇血癥患者伴有內皮功能損傷、ADMA水平增高。ADMA水平與內皮依賴性血管舒張功能呈負相關。Perticone等〔3〕研究了原發性高血壓人群血清ADMA水平與血管內皮功能之間的關系，高血壓患者伴有肱動脈血流介導的擴張功能損傷及ADMA水平增高，肱動脈血流介導的擴張與ADMA水平呈獨立負相關。

3 ADMA和高膽固醇血癥

經飲食誘導的高膽固醇血癥猴子，其血清ADMA濃度增加了約2倍，且與血管內皮功能障礙有關;在人類，血清ADMA濃度與膽固醇濃度呈正相關，也與總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比例密切相關〔4〕。有研究〔5〕顯示，氟伐他汀80 mg/d或瑞舒伐他汀10 mg/d的降脂治療后呈現出ADMA濃度的降低及血流介導的血管擴張增強。但也有研究〔6〕顯示，他汀類藥物治療并不能使ADMA濃度降低，盡管顯著降低了膽固醇濃度。對他汀類藥物的反應，在血管內皮功能方面，可能會受到基礎ADMA濃度的影響，較高基礎濃度的ADMA預測他汀類藥物對血管內皮功能的影響較小〔7〕。這個有趣的發現表明ADMA可能能夠阻止所謂“多效”的他汀類藥物的影響，其中包括上調eNOS。因此，個體對他汀類藥物的反應取決于他們體內ADMA的濃度，暗示ADMA有著更為復雜的作用。

4 ADMA和頸動脈內中膜厚度(CIMT)

CIMT已被證明是預測心血管疾病風險的替代指標。ADMA與CIMT顯著相關，并獨立預測其發展〔8〕。在一項922名成人患者的預防研究中顯示，即使在校正其他心血管危險因素如C－反應蛋白、腎功能后，ADMA能顯著預測CIMT，但不能預測脈搏傳導速度、血壓及血流動力學異常〔9〕。Kocak等〔10〕發現，腹膜透析患者在未知是否伴有動脈粥樣硬化疾病的情況下呈現較高ADMA水平，且在這些個體中ADMA水平與CIMT呈顯著正相關。國內，李新等〔11〕觀察了69例血液透析(HD)患者和35名年齡匹配的健康對照者，結果發現頸動脈斑塊組血漿ADMA濃度明顯高于IMT增厚組和頸動脈正常組，提示HD患者動脈粥樣硬化病變與血漿ADMA濃度有關，血漿ADMA在頸動脈粥樣硬化的發生和發展中起重要作用。

5 ADMA和高血壓

在原發性高血壓人群中，ADMA濃度超過健康對照組兩倍，并與尿中NO代謝產物水平降低有關，并且ADMA濃度與高血壓患者血管內皮功能標志有關〔12〕。一些研究〔13〕證實，短期的血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑治療可降低患者ADMA濃度12% ～20%，包括原發性高血壓患者，胰島素抵抗患者，糖尿病患者和慢性腎臟病患者(CKD)。血管緊張素受體阻斷藥產生類似減少ADMA濃度的作用，并能改善血管功能，這可能在某種程度上與抑制氧化應激影響如脂質過氧化及恢復DDAH活性有關〔14〕，這可能解釋了ACE抑制劑對血管內皮細胞的保護作用。

6 ADMA與冠心病

ADMA使內皮細胞合成NO減少，內皮依賴性血管舒張反應降低，NO抗黏附能力下降，單核細胞和粒細胞向內皮黏附，平滑肌增殖，血管超氧自由基生成增多，血小板聚集等，導致粥樣斑塊的形成和發展。馮薇等〔15〕在研究冠心病患者ADMA與CIMT關系時發現，冠心病患者血漿ADMA濃度較正常對照組升高〔(1.17 ± 0.32) μmol/L和(0.45 ±0.04)μmol/L，P＜0.01〕，并且ADMA的濃度與動脈粥樣硬化性血管疾病的發生及嚴重程度密切相關。游詠等〔16〕通過研究不同程度冠狀動脈狹窄患者的血清ADMA水平發現，單支、雙支、多支冠狀動脈狹窄組ADMA濃度高于對照組(冠脈造影陰性)(P＜0.01)，多支病變組血清ADMA濃度高于單、雙支病變組(P＜0.01)。此外，冠狀血管存在ADMA濃度梯度，動脈粥樣硬化斑塊遠端ADMA 濃度明顯高于近段(分別是 2.39，1.52 μmol/L)〔17〕。一個健康非吸煙的男性巢式病例對照研究表明，調整其他因素后，ADMA濃度最高的前三分之一(＞0.62 μmol/L)急性冠脈事件的發生率增加近4倍〔18〕。

7 ADMA與心力衰竭

自從ADMA被證實抑制NO的合成，它在心臟中的作用，尤其是在(冠心病)血管功能障礙方面得到廣泛研究。在各種心臟疾病中(包括急性冠脈綜合征、持續性房顫、充血性心力衰竭、心源性休克等)均發現ADMA水平升高。更重要的是，ADMA被認為對心力衰竭患者和危重病人的病情進展及死亡率有預知能力〔19〕。此外，輸入ADMA會使冠狀動脈松弛受損，誘發心肌重構，心功能下降，并導致心肌缺血〔20〕。總體而言，許多研究表明ADMA可引起許多不利影響，這些不利影響主要是NO有效性減少的結果，干擾血管舒張和抗血栓、抗炎、抗凋亡活動，從而整體誘發心功能不全。此外，ADMA能夠解耦聯NOS，使得NOS成為超氧自由基的來源而不是產生NO，輸入ADMA能增加超氧歧化物的產生。NOS解耦聯后增加活性氧的產生并抑制DDAH的活性，并可能導致心肌細胞成分如興奮－收縮藕聯關鍵蛋白質氧化〔21〕，它也可以導致心肌細胞對死亡的敏感性增加，最終導致心功能不全。

NO的發現對了解血管內皮細胞生物學特點起了重大的突破性作用，因此，一種可以影響其生產的內源性分子的發現也是非常重要的。現在有大量的證據證明ADMA可以成為心血管疾病的標記。然而，盡管許多前瞻性研究表明，ADMA對心血管事件和死亡率有著強大的預測能力，但是尚未建立一個有用的臨床測量指標。這有兩個原因:一是對何謂“正常”濃度以及與濃度增加相關的風險程度均一直存在很大的不確定性，難以量化，此外，臨床上ADMA濃度的顯著增加可能會被視為還在“正常”的范圍內;其次，更重要的是，目前還沒有可用的專門調節ADMA濃度的治療方法。然而，良好的藥物治療如二甲雙胍、羅格列酮、胰島素、他汀類藥物和ACE抑制劑，可降低ADMA濃度，并可能會提供一些這些藥物發揮其有益作用的線索。所以，作為能改善心血管風險評估手段的ADMA，進一步評估其作用將會令人關注，特別是考慮到其預后意義。

未來的研究很可能把重點放在DDAH和PRMT這兩種酶以及決定一個人ADMA濃度的遺傳學上，這將增加對ADMA作用的認識，并提供潛在的治療靶點。

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