老年甲狀腺功能減退與認知障礙的研究進展

鄭 虹 薛慎伍 (濟南軍區總醫院干部四科，山東 濟南 250031)

甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)是人和動物正常生長發育必需的一類激素。TH包括三碘甲腺原氨酸(3，5，3，-triiodothyronine，T3 和 3，5，3，，5，-triiodothyronine，T4 或甲狀腺素，thyroxine)。甲狀腺濾泡細胞所分泌的T4在Ⅰ型、Ⅱ型脫碘酶(deiodinases types 1 and 2，D1 and D2)作用下轉變成 T3，T3 是TH生物活性成分。TH分泌水平受體內激素和外來物質的影響〔1〕。目前甲狀腺功能異常改變對老年人認知功能障礙及對神經系統的發育與功能調節的重要性受到廣泛關注。甲狀腺功能減退(甲減)導致老年人認知功能障礙嚴重影響了老年人的生活質量。

1 流行病學調查

老年人群的流行病學研究發現亞臨床甲減的發生率遠比甲減高，前者為5% ～15%，而后者僅為0.5% ～5%〔2〕，老年癡呆的發病率占總人口的15%～20%，其病因主要與缺血性腦血管病有關〔3〕。我國五城市癡呆患病率流行病學調查發現，≥65歲老年人癡呆患病率為5%，阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆的常見類型，其次為血管性癡呆(VD)〔1〕。

2 甲狀腺功能的調節

TH在機體組織(包括腦)細胞中的作用機制分基因組效應和非基因組效應。基因組效應是細胞核水平上發揮效應，脂溶性的T3被動進入細胞膜和核膜，在細胞核內與TH受體(thyroid hormone receptor，TR)結合，這一復合物可以單獨或者再與維甲酸受體(retinoic acid receptor，RAR)或維甲酸X受體(retinoic X receptor，RXR)形成異源二聚體，作用于靶基因啟動因子上的TH反應元件(thyroid hormone-responsive elements，TREs)，通過與轉錄共激活因子(transcriptional coactivators)、轉錄共抑制因子(transcriptional corepressors)等復合物的相互作用，在轉錄水平調節靶基因的表達。而TH的非基因組效應并不依賴于TR，主要通過細胞質或細胞器膜介導〔4〕。

3 老年甲減發病特點

隨著機體的衰老，內分泌-代謝系統對機體的調節也可發生多面的變化，包括內分泌細胞、器官、內分泌軸以及激素-受體水平。通常多數是功能降低，包括病理性的減退和生理性的下調。我國已進入老齡化社會，65歲及以上老年人占總人口的10%以上。甲狀腺疾病是常見的內分泌疾病，老年人中發病率更高，約為年輕人群的2倍，這些疾病不僅會嚴重影響老年人的生活質量，還會造成很大的危害，甚至危及到患者的生命。老年甲狀腺疾病的表現與年輕人相比有很大差別。甲減的發病率自2% ～7%不等。亞臨床甲減〔T3、T4降低，促甲狀腺激素(TSH)正常〕的發病率更高，觀察發現60歲以上女性檢出率高達20%，75歲以上男性檢出率達16%〔5〕。年齡越大發病率越高，所有年齡段均為女性發病率高于男性。這可能與老年人甲狀腺纖維化和萎縮，導致腺體體積縮小，體重減輕，甲狀腺濾泡的數目、大小、膠質和分泌顆粒均減少，同化碘的能力較慢，T4向T3的轉化下降，老年期TH產生異常有關，且性別之間檢出差異尚不清楚。老年甲狀腺疾病的另一特點是很多患者表現不典型，容易造成漏診誤治，因此對老年人乏力、畏寒、食欲差，但體重反而增加者，應加以重視，及早行甲狀腺功能檢查。

4 甲狀腺功能與動脈硬化

引起動脈粥樣硬化(AS)因素很多，但甲狀腺功能異常引起AS報道尚少，對其產生的機制尚不清楚。王曉軍報道亞臨床甲減患者隨著血中TSH水平的升高，膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)呈上升趨勢，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)，甘油三酯(TG)均高于正常對照組，TSH≥10 mU/L的臨床甲減組，TC及LDL-C與臨床甲減組接近，提示臨床甲減在TSH≥10 mU/L時，對血脂影響顯著〔6〕。目前認為頸動脈中層厚度(CAIMT)測定可反映全身AS的程度，并提示在亞臨床甲減患者中已存在頸動脈壁的早期受損，TSH是CAIMT變化的主要預測因子。甲狀腺功能異常患者加速AS進程的機制尚不明確，可能是人血管平滑肌細胞中存在甲狀腺激素作用的靶點，TH的缺乏影響了血管內皮功能，導致了血管內膜的增厚。因此，對TSH≥10 mU/L的甲減與血脂紊亂者，可通過多普勒超聲觀察頸動脈內膜中層的改變，根據病損程度對患者實行甲狀腺功能調整和動脈硬化的早期干預和積極治療，是阻止和緩和AS的有效手段。

5 TH和老年認知功能障礙的關系

TH在腦學習、記憶中的重要作用是與TH調控這些學習、記憶及腦的突觸可塑性改變中起重要作用的基因、蛋白的表達密不可分〔7〕。認知功能是指人類在覺醒狀態下始終存在的各種有意識的精神活動，包括語言、記憶、視空間技能、情感、人格等。60歲以上的老年人，甲狀腺的質量減少40% ～60%，甲狀腺合成T3、T4減少，老年人下丘腦一垂體一甲狀腺軸的活動減弱，中樞神經系統興奮性降低，出現記憶力減退、說話和行動遲緩。成年期開始的TH的降低或不足對腦學習、記憶功能的受損作用是和一些與學習、記憶密切相關的信號轉導分子的受損〔8〕、神經再生能力的下降〔9〕及膽堿能神經系統的紊亂〔10〕等因素有關。

5.1 甲狀腺功能與AD AD是一種以不可逆的記憶力進行性減退直至癡呆為特征的神經系統變性疾病，伴隨著認知功能減退的還有日常生活能力、行為、語言及視覺空間感覺的喪失。β樣淀粉蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)是AD的重要病理改變之一，它來源于淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)。APP通過β-和γ-內分泌酶的裂解產生Aβ。Aβ進行性沉積和學習及記憶相關腦區神經元退行性改變有關〔11〕。Kaimijn〔12〕對1 843例55歲以上的老人進行為期2年的前瞻性研究發現，血漿TSH水平低于基線者患癡呆和AD的危險性增加3倍;在低TSH組中，血漿T4水平與發生癡呆的危險性成正相關。因此，TSH的降低可能與AD患者神經系統退行性變導致促甲狀腺素釋放激素(TRH)分泌減少有關，但在分析甲狀腺功能與認知功能關系時，必須在AD的診斷中要排除甲狀腺功能低下引起的繼發性癡呆。

5.2 甲狀腺功能與VD VD則是由于缺血性或出血性腦血管疾病所致的認知功能障礙，其患病率大約占腦卒中幸存著的1/3，強調癡呆發生在腦卒中后3個月之內，并持續6個月無明顯改善;病程中患者的記憶力和認知障礙為選擇性的，隨著腦卒中發作的次數呈階梯樣進展，嚴重影響了患者的日常生活和社會活動能力。VD患者TH水平改變明顯，其機制可能為VD患者多數有多次多發性腔隙性腦梗死及腦梗死史，且絕大多數病灶侵及基底節區，多次腦卒中后引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，使TH合成、分泌障礙。由于TH水平降低，使腦細胞代謝降低，久之出現神經細胞退行性改變，引起癡呆的發生。近年來研究發現，有很多非甲狀腺性疾病亦可引起TH水平的異常，并稱之為正常甲狀腺功能病態綜合征(Euthyriod Sick Syndrome，ESS)。在神經系統疾病中，也觀察到血清TH水平的異常。國內外均有學者發現VD的血清游離T3(FT3)顯著降低，提示FT3可作為認知功能減退的一個標志〔13〕。

5.3 甲狀腺功能與輕度認知功能障礙(MCI)TH水平輕微的改變即使是在正常的范圍內，也能引起老年人情緒及認知功能的改變。有證據表明，較低的TH水平是認知能力下降的危險因素。許多內分泌疾病會對認知功能產生明顯影響，特別是甲狀腺功能低下會導致情感及認知異常。Stern等〔14〕發現，在甲狀腺機能正常的老年人中，T4水平較高則有更好的認知能力;在未患癡呆的老年女性中，T4水平越低，發生認知能力下降的危險性越大。Prinz等〔15〕的研究表明，FT4濃度在老年人中與認知能力正相關。宋守君〔16〕對120例MCI患者進行TH測定，與對照組相比發現，在控制了年齡及受教育程度的影響后，FT4與認知功能的相關性最密切等。

6 老年人甲減的防治

6.1 甲減防治 老年人甲減發病率為2%～7%，亞臨床甲減發病率達10%以上，引起老年人甲狀腺功能減退的原因與年輕患者一樣，主要為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、放射性碘治療后及甲狀腺手術等，其他少見的原因為下丘腦及垂體病變等。TH替代治療是甲減治療的基本方法。國內常用的藥物為甲狀腺片和左旋甲狀腺素(L-T4，優甲樂)。老年人甲減替代治療原則〔17〕:(1)強調從小劑量開始，一般開始為每日甲狀腺片10 mg(左旋T412.5 μg)，以后1 w或更長時間，增加一次劑量，每日增加甲狀腺片10 mg(左旋T412.5 μg)，直到臨床療效滿意為止。(2)注重臨床效果，一般甲減病人治療要求FT3、FT4和TSH水平恢復到正常水平，若用左旋T4治療，FT3、FT4也應達到正常。(3)按個體情況選用藥物劑型，尤其是患者有嚴重全身疾病的老人，體內T4轉化成T3的能力受抑制，應用左旋T4效果往往不佳，而應用甲狀腺片(含有T3)效果會更好。(4)繼發性甲減治療，若有腎上腺皮質功能減退，必須同時服用潑尼松替代治療，劑量每日為5～7.5 mg。對黏液水腫性昏迷病人甲狀腺替代治療可靜脈注射左旋T4 300～500 μg，以后每日維持50 ～100 μg，或靜脈注射 T3 首次50 ～100 μg，以后每日25 ～50 μg 維持。

6.2 亞臨床甲減防治 亞臨床甲減，以往也稱輕度甲狀腺功能減退癥。世界各地對亞臨床甲減在普通人群中患病率的報道各不相同，大約在1.1% ～9.0%，隨年齡增加呈逐步增高的趨勢，女性多于男性，男女比例約為1:2，其中老年婦女最多見。亞臨床甲減發病與許多因素有關，主要是自身免疫性甲狀腺炎和甲減治療不足及其他甲狀腺病治療不良等因素有關。主要危害是發展為臨床型甲減和引起血脂紊亂，導致缺血性心臟病，因治療通常將涉及終生服藥，治療可引起明顯的副作用。所以大家認為符合下列三個標準〔18〕就要治療:(1)高膽固醇血癥;(2)血清TSH＞10 mU/L;(3)甲狀腺自身抗體陽性。亞甲減患者如不經治療，將發展為臨床甲減。目前主要用左旋甲狀腺素(L-T4)治療，通常初始劑量以50 μg開始替代治療，冠心病及有心動過速者應使用12.5～25 μg，亞甲減甲狀腺手術者，每日需服75 μg的L-T4進行治療。替代治療一般4～6 w后血清TSH水平下降。治療目標是血清中TSH水平正常。L-T4治療亞甲減的好處多于給老年人帶來的潛在危險，另外不孕和妊娠亞臨床甲減婦女也應接受L-T4治療。治療亞甲減的目的有3個〔19〕:(1)防止其發展為臨床甲減以及與此相關的疾病。(2)使用L-T4改善血脂譜，降低患者心血管疾病的危險。(3)改善亞甲減的臨床癥狀，尤其是輕度的精神心理癥狀和認知功能障礙。

總之，甲狀腺功能減退中的TH與認知功能障礙的關系研究不斷深入，TH在甲減患者認知功能障礙發生發展中的機制也將不斷地得到闡明，對預防和治療老年性甲減患者認知功能障礙性疾病有著深遠地影響。甲狀腺功能減退、亞臨床甲減與外源性甲狀腺素在老年人認知障礙及神經精神功能失調調節機制和早期防治措施需進一步探討。

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