Ⅲa期NSCLC患者術(shù)后生物治療聯(lián)合化療與傳統(tǒng)化療的療效比較

陳 濤 趙 松 李向楠 張春敭 朱登彥

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450052)

非小細胞肺癌(NSCLC)治療主要根據(jù)肺癌的臨床分期進行，對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期患者主要以手術(shù)為主，Ⅲa期行手術(shù)治療的患者5年生存率約為15%～30%，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為39% ～67%，轉(zhuǎn)移部位多為腦、骨、肝臟等部位。腫瘤的生物治療可明顯增強患者的抗腫瘤能力，清除殘留腫瘤細胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量，延長生存時間。目前，生物細胞治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種治療模式，被譽為腫瘤治療的“綠色”療法。本文分析生物治療聯(lián)合化療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年5月至2010年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)治療的Ⅲa期NSCLC患者84例，年齡60～70〔平均(64±3.6)〕歲;男56例，女28例;病理類型:鱗癌52例，腺癌32例，均經(jīng)術(shù)后病理確診;術(shù)前檢查均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移且適合手術(shù)治療;術(shù)后根據(jù)正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查有無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。把上述患者隨機均分為治療組及對照組，兩組一般資料情況對比無顯著性差異。

1.2 治療方法 手術(shù)順利切除腫塊，在采取常規(guī)藥物對癥治療的基礎(chǔ)上，對照組:術(shù)后1個月后予以“奧沙利鉑(每次予130 mg/m2，加至5%葡萄糖注射液500 ml中)+多西他賽(每次予100 mg/m2，加至0.9%氯化鈉注射液500 ml中)”方案化療，為防止化療過程中肝損傷，可予以保肝藥物同時應(yīng)用，為預(yù)防對多西他賽過敏可在用藥前予以地塞米松5 mg靜推，治療方案每月一次，持續(xù)4個月;治療組:術(shù)中提取腫瘤組織，于20 d后把經(jīng)體外誘導(dǎo)、活化、增殖后的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)生物細胞回輸體內(nèi)，1個月后在化療前抽取外周血，而后予以同對照組相同的化療方案，化療結(jié)束后2 w回輸由外周血培養(yǎng)出的細胞因子誘導(dǎo)的腫瘤殺傷細胞(CIK)，回輸前可予以抗過敏藥物預(yù)防過敏，治療方案每月一次，持續(xù)4個月。

化療前及化療1 w后檢查血、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、心電圖，手術(shù)結(jié)束1年后復(fù)查PET-CT了解腫瘤有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

1.3 療效分析 PET-CT一次完成全身三維成像，能對PET發(fā)現(xiàn)的異常濃聚區(qū)進行準確定位，并結(jié)合CT的形態(tài)學(xué)改變綜合分析，是評估遠處轉(zhuǎn)移最有效的方法。因此，通過復(fù)查PET-CT可以了解有無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，評價兩種治療方案的效果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析，采用χ2檢驗和t檢驗。

2 結(jié)果

通過復(fù)查 PET-CT，治療組42例中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移0例(0%)，骨轉(zhuǎn)移2例(4.76%)，肝臟轉(zhuǎn)移1例(2.38%)，經(jīng)治療后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為7.14%;對照組42例中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移2例(4.76%)，骨轉(zhuǎn)移5例(11.90%)，肝臟轉(zhuǎn)移4例(9.52%)，經(jīng)治療后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為26.19%。治療組發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組，差異有顯著性(P＜0.05)。

3 討論

生物治療是以分子生物學(xué)等前沿科學(xué)為基礎(chǔ)，針對人白細胞分化抗原(CD)分子、信號傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管等靶位設(shè)計單抗、小分子藥物、病毒或細胞等增強機體免疫力，抑制或消除腫瘤的一種治療手段，該療法能系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞，有效解決其轉(zhuǎn)移和擴散，克服了手術(shù)、放化療三大傳統(tǒng)治療方式“不徹底、易轉(zhuǎn)移、副作用大”等弊端，是國際公認的有希望完全消滅腫瘤細胞的第四大新技術(shù)療法。化學(xué)治療一般為細胞毒藥物，靶向性不高，在殺傷腫瘤同時，也損害患者造血和器官功能，且易產(chǎn)生耐藥而失敗。因此化療常需要與其他療法結(jié)合，以提高療效，減輕毒副反應(yīng)。生物化療是一種把生物治療和化療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的全新治療模式，根據(jù)腫瘤的病理、分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢結(jié)合患者的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計劃地聯(lián)合化療藥物和生物制劑進行治療，以取得較好的療效。過繼性免疫治療和化療藥物協(xié)同抗腫瘤作用的機制是復(fù)雜的，既有直接作用，又有間接作用。化療藥物的作用:(1)直接作用于腫瘤瘤體，殺傷腫瘤細胞，減輕腫瘤負荷，使過繼性免疫治療對較大的腫瘤發(fā)揮更有效的抗腫瘤作用;(2)作用于機體內(nèi)的Ts細胞和免疫抑制因子，有利于過繼性免疫治療在機體內(nèi)環(huán)境中介導(dǎo)抗腫瘤作用。過繼性免疫治療的作用:(1)CIK、細胞因子等可以直接作用于腫瘤瘤體，殺傷腫瘤細胞，減輕腫瘤負荷，與化療藥物協(xié)同作用有利于免疫功能的恢復(fù);(2)過繼性輸注體外激活的CIK，可以解除體外對腫瘤抗原的免疫耐受狀態(tài)，改善和加強機體免疫監(jiān)視和免疫排斥功能〔1〕。

CIK是目前已知殺傷活性較強的腫瘤生物治療效應(yīng)細胞，其殺傷效率為淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)的73倍〔2，3〕，它是外周血或臍血單個核細胞由干擾素-γ(IFN-γ)、CD3-Ab、白細胞介素(IL-1)、IL-2等在體外誘導(dǎo)的以CD3+CD56+T細胞為主的異質(zhì)性細胞群，能在體外擴增，是一種新型、高效、廣譜的免疫細胞〔4〕。CIK兼有T細胞的殺瘤活性和自然殺傷(NK)細胞無主要組織相容性復(fù)合物限制性的優(yōu)點，CIK對自體及異體癌細胞均有殺滅作用，對耐藥的殘留癌細胞也有效，而且能在體內(nèi)直接或間接調(diào)節(jié)宿主免疫功能。研究表明，CIK細胞過繼性免疫療法能提高腫瘤患者T細胞免疫功能，有利于對腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的控制，這對于腫瘤患者及其低下的免疫功能具有重要意義〔5〕，因而也有研究提示化療序貫CIK細胞回輸治療能明顯提高抗腫瘤療效〔6，7〕。

肺癌是所有惡性腫瘤病死率中增長最快，危害最大的惡性腫瘤之一。由于就診時多為晚期，即使經(jīng)手術(shù)、化療和放療后患者的生存質(zhì)量仍難以改變，且預(yù)后極差，5年生存率小于15%。近年來，腫瘤生物療法作為輔助療法，可消除患者體內(nèi)殘存的腫瘤細胞，針對肺癌發(fā)病機制的基因治療，有望改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后，為肺癌的臨床治療開辟了新途徑。而且，化療一方面通過刪除抑制性T淋巴細胞可提高CIK殺瘤效果，另一方面可以提高腫瘤細胞對生物治療的敏感性，兩者有協(xié)同作用，可是治療達到最佳療效〔8〕。本文結(jié)果表明生物療法聯(lián)合化療方案可以有效殺死體內(nèi)殘存的腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的生長及擴散，可以提高晚期肺癌患者的生存率，為臨床上晚期NSCLC患者的治療提供了新的方案。但是，生物療法聯(lián)合化療畢竟是近年來新提出的治療方案，還有不少缺點，如患者花費增加、長期生存率研究較少等。因此，在以后的臨床工作中，可以為晚期肺癌患者建立隨診資料，以利用長期生存率評估生物療法聯(lián)合化療方案的治療效果，為晚期肺癌患者提供更好的治療方案。

1 賈素文，孫文洲，李曉麗，等，惡性腫瘤的區(qū)域性聯(lián)合生物治療的療效觀察〔J〕.實用腫瘤學(xué)雜志，2001;15(3):210-1.

2 Nagaraj S，Ziske C，Schmidt-Wolf IG.Human cytokine-induced killer cells have enhanced in vitro cytolytic activity via non-viral interleukin-2 gene transfer〔J〕.Genet Vaccines Ther，2004;2(1):12.

3 Kornacker M，Moldenhauar G，Herbst M，et al.Cytokine-induced killer cells against autologous CLL:direct cytotoxic effects and induction of immune accessory molecules by interferon-gamma〔J〕.Int J Cancer，2006;119(6):1377-82.

4 Cao XT.Dendritic cells and immunotherapy of liver cancer〔J〕.Zhong hua Gan Zang Bing Za Zhi，2003;11(3):133.

5 Zoll B，Lefteroba P，Eert O，et al.Modulation of cell surface markers on NK-like T lymphocytes by using IL-2，IL-7 or IL-12 in vitro stimulation〔J〕.Cyokine，2000;12(9):1385-90.

6 Wei XC，Zhai XH，Han XR，et al.Biological activity of DC-CIK cells and its effect against leukemia cells in itro〔J〕.Zhongguo Shi Yan Xue Yi Xue Za Zhi，2008;16(5):1150-3.

7 Motzer RJ，Russo P.Systemic therapy for renal cell carcinoma〔J〕.J Urol，2000;163(2):408-17.

8 袁香慶，崔傳亮，斯 璐，等.化療聯(lián)合CIK細胞回輸治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌Ⅱ期臨床研究〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2008;14(5):362-5.