阿托伐他汀鈣在急性冠脈綜合征中應用的研究進展

王立強

(天津醫科大學寶坻臨床學院ICU科，天津 301800)

急性冠脈綜合征(ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括不穩定性心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，是造成人類致死、致殘的嚴重心血管事件;其病理基礎為冠狀動脈內的不穩定斑塊破裂，繼而血小板活化、血栓形成。研究表明，他汀類藥物可以通過降低血脂水平、抗炎、穩定斑塊等多種作用顯著減低ACS患者病死率及整體死亡率，對ACS的防治具有長期重要的臨床價值。

基于美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)2007年關于不穩定型心絞痛和NSTEMI治療指南的修訂內容，對于不穩定型心絞痛/NSTEMI的患者，包括已進行血運重建的患者，無論基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何，以及是否接受飲食治療，在無禁忌證的情況下，都應接受他汀類藥物治療(Ⅰ類，A級推薦:治療有用/有效)。在LDL-C≥100 mg/dl的患者中，可以啟動或進一步強化治療，使LDL-C＜100 mg/dl(Ⅰ類，A級推薦)，LDL-C＜70 mg/dl是一個合理的治療目標(Ⅱa類，A級推薦:支持治療有用/有效)。對于住院患者，應在出院前給予降脂藥物〔1〕。同樣，美國膽固醇教育計劃-成人治療組Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)指南更新版建議，因ACS住院的患者須在入院后24 h內測定空腹血脂水平，并根據基線期LDL-C水平考慮強化治療，可選治療目標為 LDL-C ＜70 mg/dl〔2，3〕。

1 阿托伐他汀鈣在ACS行經皮冠脈介入治療(PCI)中應用的相關研究

Patti等〔4〕進行了一項前瞻性、隨機、多中心、雙盲研究，旨在評估ACS患者(n=171)在PCI術前接受阿托伐他汀預治療的作用。結果顯示5%接受阿托伐他汀治療的患者和17%接受安慰劑治療的患者出現了主要心臟事件(P=0.01)。其中，與安慰劑組相比，阿托伐他汀組心肌梗死發生率顯著下降(5%vs.15%;P=0.04)。多變量分析表明，阿托伐他汀預治療可使術后30 d主要心臟不良事件(MACE)風險下降88%(OR 0.12 95%CI 0.05～0.50;P=0.004)。阿托伐他汀治療組術后肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白(CTnI)超出正常值上限的比率也顯著低于安慰劑組(7%vs.27%，P=0.001，41%vs.58%，P=0.039)。盡管術后兩組C反應蛋白(CRP)水平不存在顯著差異，但在阿托伐他汀治療組中，CRP水平相對基線時的平均升幅的百分比顯著低于安慰劑治療組(63 114%vs.147 274%;P=0.01)〔5〕。

Kim等〔5〕進行了一項前瞻性的多中心、隨機臨床研究(STATIN STEMI)，旨在確定PCI術前服用大劑量阿托伐他汀對于STEMI患者的療效。結果顯示:主要終點方面，服用80 mg和10 mg阿托伐他汀進行術前預治療的患者，MACE發生率分別為5.8%(5例)和10.6%(9例)(P=0.26)。兩組之間在全部或獨立心臟事件上無顯著差異。PCI術后30 d內有4例患者死亡，其中3例MACE的死亡病例出現在阿托伐他汀10 mg組。有8例患者在圍術期出現心肌梗死〔80 mg組3例(3.5%)，10 mg組5 例(5.9%)，P=0.50〕。此外，阿托伐他汀80 mg組與 10 mg組相比，減少了校正 PCI幀數(26.9±12.3 vs.34.1±19.0，P=0.01)。阿托伐他汀80 mg組心肌呈色分級高于10 mg組(2.2±0.8 vs.1.9±0.8，P=0.02)。同時，80 mg組ST段恢復情況優于10 mg組(61.8% ±26.2%vs.50.6% ±25.8%，P=0.01)。

Sun等〔6〕進行了一項隨機對照研究，旨在比較非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者，在PCI術前服用不同負荷劑量的阿托伐他汀對心肌的影響及采用不同劑量的安全性。結果顯示:各組間PCI術后30 d內的MACE發病率具有顯著差異(對照組40%，低負荷組25%，中等負荷組10%，高負荷組0%，P＜0.05);同時，高負荷組與對照組相比，MACE發病率顯著降低(P＜0.007)，而其他組間比較沒有顯著的統計學意義;但是，MACE發病率隨著阿托伐他汀劑量增加有下降的趨勢。在PCI術前，各組間心肌標記物高于正常值上限的患者比率相似;但在PCI術后，對照組該比率高于術前(P＜0.05);而負荷劑量組則與術前水平保持相近。四組間CTnI術后高于正常值上線的患者比率分別為(對照組80%，低負荷組60%，中等負荷組45%和高負荷組35%，P＜0.05)。同時，對照組與高負荷組相比，PCI術后 CK-MB水平和高敏 CRP水平顯著增加(P＜0.007)。各組的術后丙氨酸轉移酶水平均高于術前，但均處于正常值范圍。研究中未觀察到肌痛和肌無力〔6〕。

以上研究均表明阿托伐他汀鈣在ACS行PCI治療中對預后起到了重要作用，可顯著減少MACE發生率，顯著減低PCI術后CK-MB水平和高敏CRP水平，改善心肌灌注。

2 阿托伐他汀鈣治療ACS的機制

2.1 調脂作用 血脂異常是動脈粥樣硬化發生發展的重要因素。流行病學調查顯示，LDL-C與冠心病呈非線性關系，高水平時較陡，呈對數-線性關系，即在任一LDL-C水平的同等變化，引起同等相對危險度變化〔7〕。血漿中的LDL-C是沉積在動脈粥樣硬化斑塊中的主要脂質成分。血管壁內及動脈粥樣硬化損傷處的細胞氧化LDL-C產生氧化修飾的LDL-C，后者趨化吞噬細胞聚集并被其吞噬形成泡沫細胞，泡沫細胞逐漸增多融合，并形成脂質條紋，進一步發展為粥樣斑塊〔8〕。有效減低LDL-C可打斷動脈粥樣硬化的初始環節，從而達到阻斷斑塊形成及逆轉斑塊的作用。阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成及儲存膽固醇，加快LDL-C的代謝清除，從而降低血中總膽固醇(TC)、LDL-C水平。在阿托伐他汀鈣的研究中發現其還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度，后者主要參與膽固醇的逆向轉運，有利于清除血漿中的膽固醇。Correia等〔9〕對因不穩定性心絞痛或非Q波型急性心肌梗死在冠心病監護病房住院的患者(n=56)進行了評估，以確定他汀類藥物是否可改善ACS患者的脂質水平。結果顯示阿托伐他汀組和安慰劑組的基線特征和聯合藥物治療方案均相似。阿托伐他汀治療組中，TC〔(－44±20)mg/dl，P ＜0.001，與基線相比〕和 LDL-C〔(－37±23)mg/dl，P ＜0.001，與基線相比〕水平顯著下降，但安慰劑治療組未觀察到這些變化。阿托伐他汀治療組甘油三酯(TG)水平下降〔(－19±70)mg/dl〕，而安慰劑治療組中TG水平升高。提示阿托伐他汀可顯著減低血脂水平，尤其是LDL-C水平。

2.2 抗炎作用 早期的損傷-反應學說即提出單核及T淋巴細胞參與的炎癥過程是動脈粥樣硬化斑塊發生的重要機制，活化的單核及T淋巴細胞釋放各種炎性介質促進動脈粥樣硬化斑塊的進展，炎癥對動脈粥樣硬化斑塊的形成、脫落及破裂及均有作用。目前研究較多的是于血漿單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細胞介素(IL)、CRP等。Xu 等〔10〕在 ACS 患者中研究了阿托伐他汀治療對于血漿MCP-1濃度的影響。MCP-1是一類趨化因子，可促發血管炎癥，影響斑塊穩定和血栓形成。結果顯示阿托伐他汀可顯著減低體內MCP-1濃度，在體外研究中，阿托伐他汀可使外周血單核細胞生成的MCP-1顯著減少73%(P＜0.05)，并可抑制外周血單核細胞中的MCP-1表達。Macin等〔11〕進行了一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估阿托伐他汀對于ACS患者的抗炎作用，結果顯示阿托伐他汀治療組CRP水平顯著下降(P＜0.000 1)，從基線時的(5.97±6.2)mg/dl減低至出院時的(1.68±1.65)mg/dl和第30天的(0.50±0.71)mg/dl，與對照組相比，阿托伐他汀治療組出院時(分別為62%與11%;P＜0.000 1)和第30天(分別為84%與30%;P＜0.000 1)CRP水平的降幅百分比更顯著增加。其抗炎機制可能是:他汀類藥物直接與淋巴細胞功能性抗原1結合，后者為一種在炎癥和自身免疫疾病中發揮重要作用的糖蛋白，進而抑制淋巴細胞與細胞間黏附分子-1的相互作用，抑制IL誘導的參與T淋巴細胞活化的Ⅱ型組織相容復合分子的表達，發揮抑制免疫作用〔12〕，降低了IL-18等炎癥因子的表達。他汀類藥物通過抑制細胞中的信號轉導，抑制多種炎性基因的表達，從而降低了IL-18和hs-CRP的表達，穩定斑塊，抑制冠脈內皮斑塊破裂和血栓形成，從而減少ACS的發生。

2.3 穩定及逆轉斑塊作用 不穩定斑塊破裂繼而血小板活化、血栓形成是發生ACS的病理基礎。不穩定斑塊特點是纖維帽薄，平滑肌纖維少，脂質核心大，大量炎性細胞浸潤，斑塊中的巨噬細胞產生多種基質金屬蛋白酶(MMPs)，對纖維帽進行分解破壞，導致斑塊易于破裂、糜爛。有研究顯示，他汀類藥物不僅改變巨噬細胞的大小，從而減少炎細胞數量;還具有使淋巴細胞及泡沫細胞減少產生MMPs，使動脈硬化的斑塊維持穩定，逆轉斑塊等作用。ESTABLISH研究旨在評估阿托伐他汀的早期強化降脂治療是否可導致ACS患者(n=70)罪犯血管的非PCI部位出現動脈粥樣硬化斑塊減退。結果顯示阿托伐他汀顯著(P＜0.000 1)減小斑塊體積 (13.1% ±12.8%，相對基線)，而對照組斑塊體積明顯增加(8.7% ±14.9%)，(P=0.027 6對比基線;P＜0.0001對比阿托伐他汀)〔13〕。JAPANACS研究旨在評估ACS患者(n=307)接受匹伐他汀或阿托伐他汀治療對冠狀動脈斑塊體積的影響。結果顯示在兩治療組中，斑塊體積的百分比變化均顯著消退(匹伐他汀治療組為－16.9% ±13.9%，阿托伐他汀治療組為 －18.1% ±14.2%，P=0.5)，出現了顯著的負性血管重塑，導致輕微但顯著的管腔擴大〔14〕。以上研究表明阿托伐他汀鈣具有穩定及逆轉斑塊作用，顯著改善ACS患者預后。

2.4 改善內皮細胞功能 內皮功能的正常生理功能包括防止形成血栓和血小板黏附，調節血管的舒縮狀態，阻礙炎癥細胞發生浸潤等。動脈粥樣硬化的起因一般為血管內皮發生功能紊亂，隨后發生的動脈硬化又進一步加重了內皮功能的紊亂。因此，阿托伐他汀通過改善內皮功能可顯著改善動脈粥樣硬化。早期研究表明他汀類主要通過降脂改善內皮細胞功能，新近研究表明他汀類藥物可直接作用于血管內皮細胞，上調一氧化氮合成酶(eNOS)，增加內皮細胞一氧化氮(NO)生成，NO是血管內皮細胞釋放的重要保護因子，具有抑制血小板聚集、抑制炎性細胞黏附浸潤、消除自由基、擴張血管等作用。楊玉雙等〔15〕研究發現，ACS患者血漿中的NO水平明顯低于正常人群，并且參與動脈粥樣硬化的形成，表明阿托伐他汀可使NO水平升高，起調節血管內皮功能的作用。

綜上，阿托伐他汀鈣可有效降低LDL-C及TG水平，同時具有抗炎、穩定斑塊及改善血管內皮細胞功能等多方面作用，顯著改善ACS患者預后。阿托伐他汀成為現階段治療ACS的重要有效措施，在ACS的二級預防中作用重大，應用前景廣泛。

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