銀杏葉提取物防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進(jìn)展

官堂明 黃家園 黃潔浩 鐘彩嬌 李文德 馬曉鸝 (廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室，廣東 湛江 540)

銀杏葉提取物防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進(jìn)展

官堂明 黃家園1黃潔浩1鐘彩嬌1李文德2馬曉鸝3(廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室，廣東 湛江 524023)

銀杏葉提取物;神經(jīng)系統(tǒng)疾病

銀杏葉提取物(金納多，EGb-761)由德國(guó)Schwabe制藥公司生產(chǎn)，其主要有效成分為24%的銀杏總黃酮和6%萜類，其中銀杏葉酸 ＜5 ppm(1/10 萬(wàn)單位)〔1，2〕;現(xiàn)有片劑、滴劑和針劑3種劑型。國(guó)內(nèi)外大量研究證明這些有效成分具有拮抗血小板活化因子、降血脂、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保護(hù)線粒體、清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等生理作用〔3～8〕。近年來(lái)，金納多作為世界植物藥中最具影響力的產(chǎn)品之一，廣泛用于臨床上心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防與輔助治療;對(duì)腦梗死、癡呆、帕金森病、高血壓、冠心病、糖尿病及并發(fā)癥病變、慢性腎小球腎炎、眩暈等慢性病療效顯著。本文主要就其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 金納多防治腦血管疾病

1.1 急性腦梗死(ACI)

其發(fā)病機(jī)制為腦動(dòng)脈內(nèi)凝血栓和(或)腦栓塞的出現(xiàn)，而導(dǎo)致腦動(dòng)脈供血區(qū)組織缺血、缺氧、壞死。臨床研究發(fā)現(xiàn)金納多對(duì)ACI患者的療效顯著，有效率分別為89.6%和92.5%，明顯高于對(duì)照組(復(fù)方丹參注射液、川芎嗪注射液)(P＜0.05)，且胃腸不適、低血壓、頭痛、頭暈及過(guò)敏性皮炎等不良反應(yīng)發(fā)生率低〔9，10〕。李世英等〔11〕在對(duì)75例 ACI患者的治療中也發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，用金納多注射液20 ml(75 mg)，加入生理鹽水500 ml中靜滴，1次/d，治療14 d后按腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分得出金納多組對(duì)ACI患者治療的總有效率為94.4%，且血液流變學(xué)指標(biāo)和纖維蛋白原較治療前相比均顯著下降(P＜0.01)。其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①通過(guò)下調(diào)血清中免疫調(diào)節(jié)因子白細(xì)胞介素6(IL-6)和急性期蛋白C-反應(yīng)蛋白(CRP)的濃度，而減少炎癥反應(yīng)發(fā)生〔12〕;②通過(guò)抑制血漿中溶血磷脂酸(LPA)在血栓形成連鎖反應(yīng)中的級(jí)聯(lián)放大作用，降低患者血漿中LPA及其相似磷脂(AP)水平，減少血栓形成發(fā)揮治療作用〔13〕;③通過(guò)激活蛋白激酶B-cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-腦源性神經(jīng)因子(Akt-CREB-BDNF)通路保護(hù)ACI患者的腦神經(jīng)〔14〕;④通過(guò)血紅素加氧酶-1(HO-1)通路對(duì)ACI患者起治療作用〔15〕。

1.2 短暫性腦缺血(TIA)

是短時(shí)間內(nèi)腦血流量減少引起的短暫的、可逆性的局限性的神經(jīng)功能缺失或視網(wǎng)膜功能障礙;它與腦梗死有著相同和相似的病理基礎(chǔ)，TIA發(fā)作越頻繁發(fā)生腦卒中概率越高。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上靜脈滴注金納多注射液(35 mg/次，1 次/d，療程 10 d 或 20 mg/次，1 次/d，療程 21 d)治療TIA患者中總有效率超過(guò)93.3%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(低分子右旋糖酐、常規(guī)抗凝劑+改善循環(huán)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥)(P＜0.05);治療后患者全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率以及纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善(P＜0.05)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生〔16～18〕。研究還發(fā)現(xiàn)金納多片(口服40 mg/次，3次/d)與尼莫同(口服20 mg/次，3次/d)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)TIA患者的中、長(zhǎng)期效果顯著，2年內(nèi)腦梗死發(fā)病率明顯低于單獨(dú)用藥組(P＜0.05)〔19〕。這可能與銀杏內(nèi)酯B可以穿透血腦屏障，抑制腦缺血后自由基產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)，清除活性氧、調(diào)控線粒體基因表達(dá)、抑制興奮性氨基酸過(guò)度表達(dá)而維持腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡等機(jī)制有關(guān)〔20～23〕，但其確切機(jī)制以及不同劑型的金納多制劑在臨床上的有效性和給藥劑量，還需深入研究。

1.3 椎-基底動(dòng)脈供血不足(VBI

)

是一種由椎-基底動(dòng)脈形態(tài)和(或)功能異常而引起相應(yīng)灌注區(qū)供血不足的臨床綜合征;是中老年人的常見病和多發(fā)病。金納多注射液治療VBI有明顯療效，臨床觀察〔24～26〕對(duì)VBI總有效率分別是95.6%、86.7%和94.1%，明顯高于對(duì)照組(復(fù)方丹參注射液、血塞通注射液和脈絡(luò)靈注射液);認(rèn)為金鈉多可能通過(guò)改善血脂代謝〔降低血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平〕、降低血黏度、改善腦血循環(huán)從而保護(hù)腦組織;通過(guò)抑制血小板聚集、解除動(dòng)脈痙攣，擴(kuò)張椎基底動(dòng)脈血管、增加椎-基底動(dòng)脈收縮期血流速度，而有效地改善VBI癥狀。佟強(qiáng)〔27〕、石松山〔28〕發(fā)現(xiàn)金納多(金納多注射液70 mg+生理鹽水250 ml，靜滴，1次/d，療程14 d)作為 VBI性眩暈(VBI的主要癥狀)的防治用藥，總有效率分別為94.74%和85.7%，明顯高于對(duì)照組(復(fù)方丹參和丹參注射液)(P＜0.05)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1.4 腦出血

是一種急性腦部血管破裂，血液溢出到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道〔29，30〕，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，分別于腦出血后的第7天和第3天起加用金納多治療至療程結(jié)束，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用金納多注射液(70 mg)治療后的患者在血腫體積及神經(jīng)功能缺損評(píng)分上均優(yōu)于治療前(P＜0.01)和常規(guī)治療組(P＜0.05)。其機(jī)制可能與金納多減少腦出血后血腫周圍組織中白細(xì)胞介素-8(IL-8)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-l)的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)〔31〕。

2 金納多防治神經(jīng)退行性疾病——癡呆

癡呆是大腦皮質(zhì)功能衰退的一種臨床綜合征，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退，認(rèn)知和行為障礙。根據(jù)病因不同，可分為阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的癡呆等三種類型。目前尚無(wú)可逆轉(zhuǎn)腦功能或阻止病情進(jìn)展的特效治療，對(duì)癡呆治療的主要目的是維持患者殘存的腦功能，延緩病情的進(jìn)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生。長(zhǎng)期以來(lái)膽堿酯酶抑制劑(ChEI)作為癡呆的一線治療藥物對(duì)癥治療，但由于其潛在對(duì)患者胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的嚴(yán)重不良反應(yīng)，ChEI的臨床意義越來(lái)越受到質(zhì)疑;近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)金納多可有效地改善癡呆患者認(rèn)知功能障礙，并提高其生存質(zhì)量〔32～35〕。

DeKosky等〔36〕對(duì)3 000人(尤其是老年性癡呆或者那些輕微認(rèn)知障礙的患者)進(jìn)行了一項(xiàng)歷時(shí)5年的隨機(jī)雙盲的臨床調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物具有預(yù)防或減緩癡呆發(fā)生的作用。Weinmann等〔37〕對(duì)到 2008 為止在 MEDLINE、EMBASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)、CINAHL和PsycINFO上發(fā)表的(有關(guān)銀杏葉提取物在癡呆中應(yīng)用的對(duì)照性試驗(yàn))文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，篩選出9篇文獻(xiàn)歸納分析：發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，金納多可有效地提高癡呆患者的認(rèn)知能力，且未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)發(fā)生。其機(jī)制可能是：①金納多通過(guò)增加海馬和紋狀體5-羥色胺(5-HT)和5-羥色胺代謝物(5-HIAA)的含量，提高其空間記憶力〔38〕;②通過(guò)下調(diào)海馬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化關(guān)鍵酶——膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACATI)mRNA 的表達(dá)，而抑制 β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生〔39〕;③通過(guò)上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抑制β-樣淀粉蛋白(Αβ25～35)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用〔40〕。

3 其他疾病

3.1 腦卒中后抑郁(PSD)

以情緒低落、興趣減退為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。牛光勝等〔41〕對(duì)233例PSD患者〔男146例、女87例，年齡42～83歲，平均(60±4.2)歲〕研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，以金納多注射液(25 ml)聯(lián)合刺五加(250 ml)為治療組，靜脈滴注，治療2 w后，發(fā)現(xiàn)治療組患者的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分與治療前相比明顯下降(P＜0.01)，低于對(duì)照組(常規(guī)給藥治療)和帕羅西汀組(P＜0.05)。同年，郭立志等〔42〕也報(bào)道金納多聯(lián)合刺五加在輔助治療急性缺血性腦卒中的同時(shí)，還可以防治PSD，對(duì)腦卒中患者的康復(fù)有積極作用，效果優(yōu)于對(duì)照組(奧扎格雷納160 mg+脈絡(luò)寧20 ml)(P＜0.05)。

3.2 突發(fā)性耳聾

杜莉等〔43〕對(duì)1994～2006年在國(guó)內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的有關(guān)金納多注射液治療突發(fā)性耳聾的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，篩選出19篇文獻(xiàn)歸納分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組(傳統(tǒng)的低分子右旋糖酐、能量合劑、復(fù)方丹參、葛根素)比較，金納多注射液治療突發(fā)性耳聾更有效(P＜0.000 01)，比值比為3.00，95%可信區(qū)間為2.32～2.88，認(rèn)為臨床上可優(yōu)先考慮選擇金納多注射液治療突發(fā)性耳聾。而馮寧宇〔44〕在臨床治療中發(fā)現(xiàn)：某患者，女，52歲，因左耳突發(fā)性聽力下降伴耳鳴入院治療，給予靜脈滴注金納多注射液5 min后，出現(xiàn)面部潮紅、全身起皮疹伴瘙癢、聲音嘶啞、呼吸急促等癥狀。立即停用金納多，給予靜脈推注地塞米松10 mg，靜脈注射葡萄糖酸鈣2 g，口服氯苯那敏4 mg，1 h后患者聲音嘶啞、呼吸急促癥狀緩解，1 d后全身皮疹明顯消退病情好轉(zhuǎn)。分析認(rèn)為該不良反應(yīng)可能是由于金納多注射液中含有微量的長(zhǎng)鏈烷基酚(如銀杏葉酸)引起的。可見臨床上仍需加強(qiáng)對(duì)金納多的安全性研究，靜脈注射給藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)過(guò)敏體質(zhì)患者用藥后的監(jiān)控，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

療DPN的方法，在控制患者血糖的前提下，結(jié)合金納多輔助治療可明顯緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生存質(zhì)量。白樺等〔45〕將94例DPN患者隨機(jī)分為治療組(58例)和對(duì)照組(32例)，兩組均行糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，每天加服甲鈷胺(彌可保)3次，500 μg/次。治療組靜脈滴注金納多注射液87.5 mg+生理鹽水250 ml，1次/d;對(duì)照組36例靜脈滴注丹參注射液20 ml+生理鹽水250 ml，1次/d。治療21 d后，治療組顯效36例，有效18例，無(wú)效4例，總有效率為93.1%;對(duì)照組顯效l0例，有效8例，無(wú)效18例，總有效率為50%，治療組顯效率和總有效率均明顯高于對(duì)照組(P＜0.01和P＜0.05)。在對(duì)患者正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)以及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)的觀察發(fā)現(xiàn)，兩組在治療后均可改善患者周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，但治療組的效果相比對(duì)照組更顯著(均P＜0.05)。孫新宇〔46〕將160例糖尿病患者隨機(jī)分成治療組80例，采用靜脈滴入金納多注射液(20 ml)，對(duì)照組80例，采用肌內(nèi)注射維生素B1及維生素B12，期間降糖藥物及飲食與治療前保持不變，觀察患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況，結(jié)果顯示，治療組總有效率為97.5%明顯優(yōu)于對(duì)照組56.3%(P＜0.01);MNCV及SNCV的改善也高于對(duì)照組(P＜0.05)。另外，國(guó)內(nèi)外尚有文

到目前的為止尚無(wú)可靠治獻(xiàn)報(bào)道金納多可用于帕金森病、腦動(dòng)脈硬化、癲癇、神經(jīng)性耳鳴以及精神分裂癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和(輔助)治療。

4 不良反應(yīng)

國(guó)內(nèi)外已有金納多致胃腸道不適、皮膚反應(yīng)、頭痛、頭暈、心悸以及出血反應(yīng)等不良反應(yīng)的報(bào)道〔47〕;近年來(lái)，又有醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)靜脈滴注金納多注射液引起靜脈炎、失眠和過(guò)敏等不良反應(yīng)〔44，48，49〕;但病情均較輕，停藥后一般可自行緩解。警示雖然金納多臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但廣大醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中仍需注意其用藥后的臨床觀察及特殊人群的個(gè)體化給藥，保障公眾安全合理用藥。

綜上金納多對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中腦血管疾病〔包括ACI、TIA、腦出血和 VBI和(或)眩暈等〕、神經(jīng)變性疾病(癡呆)、PSD、突發(fā)性耳聾以及DPN等均有較好的療效。其通過(guò)降低血液黏稠度、降血脂、抑制血小板聚集、改善腦血液循環(huán)、增加缺血區(qū)葡萄糖及氧的供應(yīng)、清除自由基、抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等機(jī)制保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用也得到臨床證實(shí)。金納多以其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有多靶點(diǎn)、療效顯著、副作用小等特點(diǎn)發(fā)揮越來(lái)越重要的預(yù)防與治療作用。近年來(lái)，作為神經(jīng)組織發(fā)育和自我修復(fù)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，神經(jīng)干細(xì)胞正成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的熱點(diǎn)。Emsley等〔50〕發(fā)現(xiàn)自體的神經(jīng)干細(xì)胞在損傷等病理?xiàng)l件下可以被激活，增殖并分化成為新的神經(jīng)元，部分替代損傷或死亡的細(xì)胞。目前對(duì)銀杏葉提取物與神經(jīng)干細(xì)胞之間的研究尚處于初級(jí)階段，金納多能否促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化與再生，其可能作用機(jī)制仍有待研究。

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R287

A

〕 1005-9202(2012)22-5078-04;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.22.124

廣東省大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目(No.4404310004)

1 廣東醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院

2 廣東天然藥物研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部

馬曉鸝(1961-)，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥事管理、臨床藥學(xué)研究。

官堂明(1988-)，男，在讀碩士，主要從事藥理學(xué)研究。

〔2011-08-22收稿 2012-12-17修回〕

(編輯 張 慧)