我國臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則與國際ICH E9比較研究

姚 晨 黃 欽 楊志敏

《ICH Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles Clinical Trails E9》(以下簡稱“ICH E9”)是在人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議的贊助下制定，目的從統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和方法出發(fā)，向申辦者和專家提供建議，以便有助于為申請新藥入市而作的臨床試驗(yàn)的分析和結(jié)論得到公認(rèn)。現(xiàn)主要用于歐盟、日本及美國管理當(dāng)局的藥品審批中。

《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡稱“國內(nèi)指導(dǎo)原則”)于2005年3月頒布，由國家食品藥品監(jiān)督管理局參考ICH E9，結(jié)合我國臨床試驗(yàn)現(xiàn)實(shí)狀況制定，目的在于向國內(nèi)臨床試驗(yàn)提供統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的指導(dǎo)。自其頒布以來，對我國新藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展起到了極大的促進(jìn)作用。

伴隨著我國藥物研發(fā)水平的不斷提高，國內(nèi)指導(dǎo)原則有待進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，以適應(yīng)我國臨床試驗(yàn)的發(fā)展。本文旨在將國內(nèi)指導(dǎo)原則與ICH E9進(jìn)行對比，列出其主要異同點(diǎn)，為今后國內(nèi)指導(dǎo)原則的修訂提供參考。

研究方法

以ICH E9為基礎(chǔ)，逐個(gè)條目對比國內(nèi)指導(dǎo)原則與其差別，分析對國內(nèi)指導(dǎo)原則的修改方向及必要性。

研究結(jié)果

1．概述部分

在概述部分中，兩指導(dǎo)原則對各自制定的背景和目的進(jìn)行了描述，它們均關(guān)注以藥物研發(fā)后期的確證性臨床試驗(yàn)為主的基本要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。在ICH E9中，還特別提出了統(tǒng)計(jì)師在臨床試驗(yàn)中的重要性，要求由合格的、有經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)師來保證統(tǒng)計(jì)原則的合理應(yīng)用。而國內(nèi)指導(dǎo)原則中并沒有將統(tǒng)計(jì)師參與的重要性加入進(jìn)來，隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥物的不斷增多，為了更加科學(xué)合理的設(shè)計(jì)試驗(yàn)和解釋結(jié)果，有必要在指導(dǎo)原則中提出要求統(tǒng)計(jì)師參與到臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析中。

2．整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮

在臨床試驗(yàn)開始之前，首先應(yīng)有明確的試驗(yàn)計(jì)劃，在計(jì)劃中說明試驗(yàn)的目的及其設(shè)計(jì)、實(shí)施和擬采用的分析方法，以上內(nèi)容在兩方案中均有所提及。除此，ICH E9中針對同一藥物的系列探索性試驗(yàn)，要求各試驗(yàn)中對醫(yī)學(xué)術(shù)語、主要指標(biāo)的定義及方案偏離的處理等均一致。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中有必要說明，對多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)或meta分析等的結(jié)果比單個(gè)試驗(yàn)結(jié)果往往能提供更多的信息，從而強(qiáng)調(diào)對于醫(yī)學(xué)術(shù)語、主要指標(biāo)選擇的規(guī)范化問題。

臨床試驗(yàn)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌譃榇_證性試驗(yàn)和探索性試驗(yàn)，兩指導(dǎo)原則對兩類試驗(yàn)的定義、目的和意義描述相同。此外，ICH E9提出了確證性試驗(yàn)中的一些注意事項(xiàng)，如應(yīng)嚴(yán)格遵守方案和標(biāo)準(zhǔn)化流程操作，對不可避免的更改應(yīng)進(jìn)行解釋和記錄;統(tǒng)計(jì)學(xué)問題應(yīng)在方案中確定;要求確證性試驗(yàn)?zāi)軌蛎鞔_回答有效性和安全性的問題，對確證性試驗(yàn)而言，其能夠回答的問題個(gè)數(shù)是有限的，并應(yīng)解釋其結(jié)論的推廣性如何;在確證性試驗(yàn)中，亦會(huì)有探索性的試驗(yàn)結(jié)果，此時(shí)，應(yīng)將確證性試驗(yàn)和探索性試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行區(qū)分。

ICH E9對于臨床試驗(yàn)的受試人群提出以下建議，在研發(fā)的早期階段，由于想看到受試藥品的特定臨床效果，通常在一個(gè)較小的病人亞組內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，而到了后期的確證性試驗(yàn)中，則應(yīng)使受試人群盡量的接近最終藥品應(yīng)用的目標(biāo)人群。此時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)?shù)胤潘扇脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)。盡管由于地理、時(shí)間等因素的影響，沒有任何一個(gè)試驗(yàn)?zāi)軌蛲耆胤从称湓谏鲜泻髴?yīng)用中的表現(xiàn)，但是，在試驗(yàn)中應(yīng)盡可能地降低這些因素的影響。

觀察指標(biāo)是一些能夠反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目，通常分為主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。國內(nèi)外指導(dǎo)原則對主要指標(biāo)的選擇及應(yīng)用原則等有相同的要求，除此，ICH E9中要求在方案中說明主要指標(biāo)的定義及選擇的理由。當(dāng)主要指標(biāo)有多種測量方法時(shí)，應(yīng)在方案中確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭盲后，不得更改主要指標(biāo)。當(dāng)研究中有多個(gè)主要指標(biāo)時(shí)，國內(nèi)指導(dǎo)原則和ICH E9中均提到了要控制Ⅰ類錯(cuò)誤，并需在方案中明確控制方法。ICH E9中要求說明多個(gè)主要指標(biāo)如何解釋，在評價(jià)Ⅰ類錯(cuò)誤時(shí)要考慮多個(gè)主要指標(biāo)之間的內(nèi)部關(guān)聯(lián)程度。除單獨(dú)應(yīng)用多個(gè)指標(biāo)作為主要指標(biāo)外，有時(shí)會(huì)選擇將多個(gè)指標(biāo)組合為一個(gè)復(fù)合指標(biāo)。在ICH E9中指出，應(yīng)用復(fù)合指標(biāo)時(shí)不會(huì)引起Ⅰ類錯(cuò)誤，無需調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。但在方案中需要明確獲得復(fù)合指標(biāo)的方法，并解釋其意義。在應(yīng)用等級量表作為主要指標(biāo)時(shí)，則需要考慮量表的內(nèi)容效度、評價(jià)者內(nèi)效度和評價(jià)者間效度，也要評價(jià)其發(fā)現(xiàn)病情變化的能力。臨床試驗(yàn)中還會(huì)用到的一種評價(jià)指標(biāo)為全局評價(jià)指標(biāo)，其是將客觀指標(biāo)和研究者對受試者療效的整體印象有機(jī)結(jié)合的指標(biāo)，通常為有序等級指標(biāo)。ICH E9中提出，當(dāng)應(yīng)用全局評價(jià)指標(biāo)時(shí)，要事先明確以下幾點(diǎn):(1)量表與試驗(yàn)主要目的間的關(guān)系;(2)量表的信度和效度;(3)如何應(yīng)用收集的數(shù)據(jù)將患者分配到相應(yīng)類別;(4)如有缺失項(xiàng)將如何處理。由于全局評價(jià)指標(biāo)有可能使不同的風(fēng)險(xiǎn)利益模式的藥物獲得同樣的評價(jià)，不建議將其作為主要指標(biāo)應(yīng)用，即使應(yīng)用，亦應(yīng)將其他有效性或安全性指標(biāo)作為輔助主要指標(biāo)。當(dāng)臨床效果不能直接測定時(shí)，可選擇替代指標(biāo)評價(jià)，但I(xiàn)CH E9中提醒，替代指標(biāo)有時(shí)可能不能真正代表臨床結(jié)果，不能提供全面信息或反映臨床有效性。

臨床試驗(yàn)中，為控制各類偏倚的產(chǎn)生，會(huì)應(yīng)用盲法和隨機(jī)化技術(shù)。在盲法部分，兩原則中對其定義、意義、種類及應(yīng)用中應(yīng)注意的問題進(jìn)行了介紹，并說明了破盲中應(yīng)注意的問題。同時(shí)，國內(nèi)指導(dǎo)原則對安慰劑、雙模擬技術(shù)、膠囊技術(shù)、藥物編盲與盲底保存、應(yīng)急信件與緊急揭盲、揭盲規(guī)定等實(shí)際操作相關(guān)概念進(jìn)行了詳細(xì)說明。ICH E9中提到了在開放性試驗(yàn)或單盲試驗(yàn)中，應(yīng)考慮采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)化等方法來避免研究者人為選擇試驗(yàn)組別帶來的偏倚。

對于隨機(jī)化，兩原則對其意義、隨機(jī)表、區(qū)組設(shè)計(jì)的相關(guān)要求、分層隨機(jī)化、應(yīng)保密的內(nèi)容等進(jìn)行了介紹。除此，ICH E9建議對一些重要的、影響疾病預(yù)后的因素進(jìn)行分層(比如疾病嚴(yán)重程度、年齡或者性別等)，但是最好不要對兩個(gè)或者兩個(gè)以上的因素同時(shí)分層，因?yàn)檫@樣反而會(huì)增加試驗(yàn)的實(shí)施難度。在方案中，應(yīng)說明緊急破盲文件及破盲患者的后續(xù)處理和評價(jià)等問題。

3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本考慮

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型主要有平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)及析因設(shè)計(jì)。除平行組設(shè)計(jì)的定義和應(yīng)用，ICH E9中說明了平行組設(shè)計(jì)中同樣要注意協(xié)變量、重復(fù)測量、交互作用、方案偏離、脫落和退出的問題。國內(nèi)指導(dǎo)原則中說明了陽性、陰性對照藥的選擇。對于交叉設(shè)計(jì)，除最基本的2*2設(shè)計(jì)，ICH E9中還提到可擴(kuò)展為N(＞2)個(gè)時(shí)間段內(nèi)接受N種不同的處理。在應(yīng)用中，應(yīng)對藥物特性有充分的了解，以確定沒有延滯效應(yīng);交叉設(shè)計(jì)中的脫落會(huì)使統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果解釋變得復(fù)雜。交叉設(shè)計(jì)最適合用于同一藥物不同劑型的生物等效性研究中，當(dāng)評價(jià)兩種確定無交互作用的藥物的作用時(shí)，應(yīng)用交叉設(shè)計(jì)可節(jié)約樣本量。國內(nèi)指導(dǎo)原則中建議在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)檢測延滯效應(yīng)是否存在。由于脫落帶來的復(fù)雜問題，國內(nèi)指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)要盡量避免受試者的失訪。對于析因設(shè)計(jì)，兩指導(dǎo)原則介紹了設(shè)計(jì)方式、用途及樣本量的考慮。

為提高臨床試驗(yàn)效率，通常會(huì)采用多中心臨床試驗(yàn)。對于應(yīng)用多中心試驗(yàn)的原因及實(shí)施過程中的標(biāo)準(zhǔn)化等問題兩原則中有相同的描述。ICH E9中還說明在多中心試驗(yàn)中，應(yīng)避免各中心間數(shù)量有較大的差距;應(yīng)明確中心的定義;需在方案中描述效果評價(jià)采用的統(tǒng)計(jì)模型及檢驗(yàn)方法，說明是否考慮治療和中心間的交互作用;當(dāng)中心較多時(shí)，應(yīng)通過圖表或假設(shè)檢驗(yàn)等方法對異質(zhì)性進(jìn)行探索，異質(zhì)性的存在對統(tǒng)計(jì)影響重大。國內(nèi)指導(dǎo)原則中提出要避免各中心實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的差距過大的情況，必要時(shí)應(yīng)采用中心實(shí)驗(yàn)室。

臨床試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)中，主要的比較類型有優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)及劑量反應(yīng)關(guān)系檢驗(yàn)。在優(yōu)效性試驗(yàn)中，ICH E9中提出了當(dāng)疾病較嚴(yán)重并有有效治療手段時(shí)，采用安慰劑對照是不合適的。

等效性試驗(yàn)與非劣效性試驗(yàn)中，需要確定等效性和非劣效性界值，該界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，需要由主要研究者在臨床上認(rèn)可，而不能依賴于統(tǒng)計(jì)人員。ICH E9中提到在等效性或非劣效性試驗(yàn)中加入一個(gè)安慰劑組，這樣在一個(gè)試驗(yàn)中可達(dá)到多個(gè)試驗(yàn)?zāi)康模纾梢酝瑫r(shí)建立與安慰劑的優(yōu)效性比較，證實(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的有效性，并評價(jià)與陽性對照藥有效性及安全性的相似程度。在等效性試驗(yàn)中，由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷或試驗(yàn)的執(zhí)行都可以使結(jié)果更傾向于無效結(jié)論，所以在試驗(yàn)的操作中應(yīng)尤為注意，避免出現(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)偏離、不依從、退出、失訪、缺失以及其他方案偏離的情況。如果試驗(yàn)采用陽性對照，那么新的臨床試驗(yàn)的主要特征(如主要指標(biāo)、陽性對照藥劑量、入選標(biāo)準(zhǔn)等)應(yīng)與證明該陽性對照藥有效的試驗(yàn)特征相同，同時(shí)，要考慮醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)踐技術(shù)的發(fā)展。在等效性試驗(yàn)中，由于進(jìn)行了兩次假設(shè)檢驗(yàn)，因此，要考慮對Ⅰ類錯(cuò)誤的控制。在等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)中，通過說明受試藥物與陽性對照藥物差別不顯著來得出等效或非劣效結(jié)論是不合理的。此外，不同分析集也會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生影響，當(dāng)使用全分析集時(shí)，結(jié)論更傾向于等效。

ICH E9中除介紹了優(yōu)效性、非劣效及等效性檢驗(yàn)外，還提到了用于反映劑量反應(yīng)關(guān)系的試驗(yàn)，通常劑量反應(yīng)試驗(yàn)有以下用途:療效的確定;探索劑量反應(yīng)曲線的形狀及位置;估計(jì)合適的起始劑量;個(gè)體劑量調(diào)整最優(yōu)方案的確定;確定有效的最大劑量。劑量反應(yīng)試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)按劑量順序設(shè)計(jì)或針對劑量反應(yīng)曲線形狀考慮回答特定問題，如單調(diào)性。應(yīng)在方案中給出計(jì)劃統(tǒng)計(jì)步驟的細(xì)節(jié)。

當(dāng)采用期中分析時(shí)，通常采用成組序貫設(shè)計(jì)。ICH E9對統(tǒng)計(jì)中的一些原則性問題進(jìn)行了描述，如統(tǒng)計(jì)方法需要在揭盲前確定;需要由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(IDMC)執(zhí)行等。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中介紹了成組序貫設(shè)計(jì)適宜應(yīng)用的條件以及該試驗(yàn)類型對Ⅰ類錯(cuò)誤的影響。

樣本量的估計(jì)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的重要問題，兩原則中都提到了應(yīng)在方案中說明計(jì)算方法、計(jì)算過程、計(jì)算中用到的估計(jì)值以及其確定依據(jù)。此外，ICH E9中還提到樣本量的計(jì)算除根據(jù)研究主要指標(biāo)確定外，有時(shí)還會(huì)根據(jù)安全性指標(biāo)或需要更大樣本量的重要次要指標(biāo)確定，此時(shí)，應(yīng)對確定方法進(jìn)行解釋。在分析中，如果應(yīng)用全分析集，則需要考慮全分析集分析對結(jié)果的稀釋作用。在成組序貫設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)前無法確定樣本量，應(yīng)在方案中詳細(xì)說明停止原則。當(dāng)研究進(jìn)行中發(fā)現(xiàn)事件發(fā)生率低于預(yù)期的發(fā)生率或變異大于預(yù)期時(shí)，在揭盲前可以對樣本量進(jìn)行重新估計(jì)。

對于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集，應(yīng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定，尤其是及時(shí)的數(shù)據(jù)記錄、錯(cuò)誤更正、補(bǔ)遺等。這在兩個(gè)原則中都有介紹，ICH E9中還提到試驗(yàn)前應(yīng)確定數(shù)據(jù)采集的形式及采集的內(nèi)容，采集過程嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。采集中應(yīng)多關(guān)注于分析計(jì)劃有關(guān)的內(nèi)容，也包括用于確定依從性或方案偏離的信息。

4．試驗(yàn)進(jìn)行中的考慮

兩指導(dǎo)原則中均提到了對試驗(yàn)的監(jiān)查，在國內(nèi)指導(dǎo)原則中介紹了原始記錄的核對、方案遵循情況的監(jiān)查等。ICH E9中將數(shù)據(jù)監(jiān)查分為整體質(zhì)量的監(jiān)查和包括通過揭盲，對兩組可比性等情況的檢查(如期中分析)。兩類監(jiān)查在形式、內(nèi)容、負(fù)責(zé)人及Ⅰ類錯(cuò)誤上均有所區(qū)別，考察原則亦不同。

對于臨床試驗(yàn)納入受試者的依據(jù)——入選排除標(biāo)準(zhǔn)，一般在臨床試驗(yàn)開始前已確定，但I(xiàn)CH E9中說明當(dāng)出現(xiàn)以下問題時(shí)可進(jìn)行更改，在長期試驗(yàn)中，來自試驗(yàn)以外的知識(shí)或期中分析的結(jié)果將支持入組標(biāo)準(zhǔn)的改變;監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)了入組標(biāo)準(zhǔn)的偏離等情況。更改入選排除標(biāo)準(zhǔn)后應(yīng)同時(shí)考慮對統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的影響，如調(diào)整樣本量、修改分析方案等。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中也提到在不揭盲的前提下可對其進(jìn)行更改，但未說明應(yīng)考慮對其他統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)問題的影響。

對于一些入組周期較長的臨床試驗(yàn)，ICH E9中要求對入組率進(jìn)行監(jiān)查，如發(fā)現(xiàn)低于預(yù)計(jì)水平，應(yīng)查找原因并采取修正措施，以保證試驗(yàn)效力、避免出現(xiàn)選擇性入選及其他質(zhì)量問題;在多中心試驗(yàn)中，在每個(gè)中心都應(yīng)該考慮這些問題。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中沒有提到。

兩指導(dǎo)原則中都指出，在試驗(yàn)進(jìn)行中可以對樣本量進(jìn)行重新估計(jì)，但需將更改記錄在方案修訂案中。ICH E9中還要求在方案中寫明用于保持盲態(tài)的操作步驟，以及解釋調(diào)整樣本量對Ⅰ類錯(cuò)誤和可信區(qū)間寬度的影響。

對于期中分析，在兩指導(dǎo)原則中對其定義、應(yīng)用的設(shè)計(jì)類型、執(zhí)行人員及執(zhí)行情況等基本問題均有所闡述。此外，ICH E9還對期中分析中的以下問題進(jìn)行了說明:對于為證明有效性而中止試驗(yàn)的情況比為安全性而中止試驗(yàn)需要更多的證據(jù);應(yīng)充分考慮早期停止試驗(yàn)對分析的潛在影響;考慮多個(gè)試驗(yàn)終點(diǎn)帶來的多重比較的問題;方案偏離對試驗(yàn)結(jié)果有效性的影響;期中分析過程應(yīng)保證能夠控制整體的Ⅰ類錯(cuò)誤;期中分析應(yīng)由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(IDMC)執(zhí)行，要明確委員會(huì)的職責(zé);若數(shù)據(jù)的比較由申辦方承擔(dān)，應(yīng)保證結(jié)果的真實(shí)性和保密性;申辦方要保證內(nèi)部監(jiān)查委員會(huì)遵循標(biāo)準(zhǔn)化流程，并對期中分析的過程和結(jié)果進(jìn)行記錄;盡量避免計(jì)劃外的期中分析，如做過，應(yīng)在臨床研究報(bào)告中說明必要性及破盲程度，提供對潛在偏倚的評估及對結(jié)果解釋的影響。

期中分析需委托獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)執(zhí)行，在ICH E9中對其相關(guān)概念、職責(zé)、建立的目的以及組成人員進(jìn)行了闡述，并要求在標(biāo)準(zhǔn)化流程中明確人員的權(quán)限。而在國內(nèi)指導(dǎo)原則中尚未對相關(guān)概念進(jìn)行描述。隨著國內(nèi)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的發(fā)展，有必要在國內(nèi)指導(dǎo)原則中加入相關(guān)內(nèi)容，以使國內(nèi)此類項(xiàng)目的開展有所參考。數(shù)據(jù)管理的相關(guān)概念和原則未在ICH E9中進(jìn)行介紹，國內(nèi)指導(dǎo)原則中詳細(xì)說明了數(shù)據(jù)從產(chǎn)生到數(shù)據(jù)傳遞、錄入、核查中的相應(yīng)概念和操作規(guī)范。

5．?dāng)?shù)據(jù)分析中的考慮

兩指導(dǎo)原則中均說明，在方案設(shè)計(jì)時(shí)，對統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)有所考慮，包括統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的內(nèi)容，如主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及除此以外其他數(shù)據(jù)的分析過程，在第一次揭盲前，可以對這些進(jìn)行核查和更新，但是在揭盲后不能做改動(dòng)。在ICH E9中提到所做的更改應(yīng)記錄在方案修訂案中，分析過程中只有在方案和方案修訂案中提到的統(tǒng)計(jì)內(nèi)容才作為確證性部分;并且對確證性和探索性的分析應(yīng)進(jìn)行區(qū)別。在臨床研究報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)部分應(yīng)清晰描述統(tǒng)計(jì)分析方法及方法確定的時(shí)間。

在統(tǒng)計(jì)分析中，應(yīng)對所有患者劃分分析數(shù)據(jù)集，劃分的主要原則是使偏倚達(dá)到最小和控制Ⅰ類錯(cuò)誤。ICH E9中還要求在方案中提出對可能出現(xiàn)的方案偏離、脫落等問題的處理，說明對患者可能出現(xiàn)的情況的分析方法;在盲審時(shí)也可針對已經(jīng)出現(xiàn)的方案偏離情況提出相應(yīng)的分析策略;所有的方案偏離最終都要在研究報(bào)告中進(jìn)行詳細(xì)記錄并估計(jì)潛在的影響。

有效性分析數(shù)據(jù)集主要分為全分析集和符合方案集。全分析集(FAS)是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集，是以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，國內(nèi)指導(dǎo)原則提出可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)，在ICH E9中還提到可以事先確定一些派算方法對缺失的主要指標(biāo)進(jìn)行填補(bǔ)。在ICH E9中列舉了受試者在哪些情況下應(yīng)被全分析集剔除，以及各種情況造成的剔除對于研究結(jié)果的影響，未剔除的不完整數(shù)據(jù)的處理方法。符合方案集(PPS)是全分析集的一個(gè)子集，進(jìn)入該數(shù)據(jù)集的受試者對方案更具依從性，該數(shù)據(jù)集分析的結(jié)果能夠顯示藥物按方案使用的效果。在應(yīng)用時(shí)，應(yīng)在揭盲前以文件的形式寫明未進(jìn)入該數(shù)據(jù)集的病例情況及排除理由。在此之外，ICH E9中要求對導(dǎo)致受試者不能進(jìn)入符合方案集的問題及其他方案偏離的情況進(jìn)行確認(rèn)和總結(jié)，了解各種方案偏離發(fā)生的頻率及治療持續(xù)的時(shí)間。ICH E9中還提出，符合方案集的假設(shè)檢驗(yàn)和效應(yīng)估計(jì)結(jié)果可能更為保守，受試者未能遵守方案可能是因?yàn)樗幬锏囊恍┎涣冀Y(jié)果，而這類偏倚，有時(shí)將可能很大。對于全分析集和符合方案集兩類有效性分析數(shù)據(jù)集，在ICH E9和國內(nèi)指導(dǎo)原則中均對其應(yīng)用原則和結(jié)果解釋進(jìn)行了說明。ICH E9中根據(jù)不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對數(shù)據(jù)集的特點(diǎn)進(jìn)行了分析。在優(yōu)效性試驗(yàn)中，全分析集的結(jié)果較符合方案集更保守，而在非劣效或等效性試驗(yàn)中，全分析集的結(jié)果則不保守，應(yīng)對其結(jié)果進(jìn)行仔細(xì)的考慮。

對于數(shù)據(jù)完整性的重要性，在兩原則中都有所強(qiáng)調(diào)，但在實(shí)際操作中，卻不可避免出現(xiàn)缺失情況。在國內(nèi)指導(dǎo)原則中要求病例報(bào)告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期不得缺失。ICH E9中則從方案的角度出發(fā)，首先應(yīng)在方案中提出預(yù)防缺失數(shù)據(jù)產(chǎn)生的措施;其次，應(yīng)在方案中給出對于缺失數(shù)據(jù)的處理方法;最后，在缺失出現(xiàn)較多時(shí)，建議對缺失數(shù)據(jù)的處理方法進(jìn)行敏感性分析。

在數(shù)據(jù)分析前，有時(shí)需對關(guān)鍵變量進(jìn)行數(shù)據(jù)變換，此類變換原則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段確定并在方案中說明計(jì)算方法和應(yīng)用理由，此類變換原則多基于既往的類似研究。在ICH E9中指出，對于一些衍生變量，如與基線相比的變化、曲線下面積等變量，與數(shù)據(jù)變換是同樣的應(yīng)用原則。

參數(shù)估計(jì)、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是統(tǒng)計(jì)分析的重要部分，兩原則中要求在方案中說明以下問題:待檢驗(yàn)的假設(shè)、待估計(jì)的處理效應(yīng)、統(tǒng)計(jì)分析方法和所涉及的統(tǒng)計(jì)模型;處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)給出可信區(qū)間，并說明估計(jì)方法;說明假設(shè)檢驗(yàn)所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)，如采用單側(cè)，應(yīng)說明理由。此外，ICH E9中建議在單側(cè)檢驗(yàn)中的α設(shè)置為雙側(cè)檢驗(yàn)的一半，使檢驗(yàn)結(jié)果和雙側(cè)檢驗(yàn)置信區(qū)間的結(jié)果一致;選擇的統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)能反映醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)知識(shí)的現(xiàn)狀，應(yīng)能說明全部效應(yīng)，選擇統(tǒng)計(jì)方法時(shí)應(yīng)考慮主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的分布;主要指標(biāo)的主要分析應(yīng)與其他分析相區(qū)別，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)包括除主要指標(biāo)和次要指標(biāo)外的其他指標(biāo)的分析方法;建模中考慮藥理參數(shù)、用藥依從性等因素以得到實(shí)際有效性;應(yīng)明確模型的假設(shè)，描述結(jié)論的局限性。

當(dāng)觀察指標(biāo)進(jìn)行了多重比較或研究中進(jìn)行了期中分析時(shí)，則應(yīng)對檢驗(yàn)水準(zhǔn)和可信水平進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，以避免擴(kuò)大Ⅰ類錯(cuò)誤。這一點(diǎn)，在兩個(gè)指導(dǎo)原則中都有所強(qiáng)調(diào)。ICH E9中認(rèn)為，盡管有針對Ⅰ類錯(cuò)誤增大的解決辦法，在研究設(shè)計(jì)中還是應(yīng)盡量避免多重比較，可考慮確定關(guān)鍵的主要指標(biāo)或應(yīng)用一個(gè)能反映綜合情況的指標(biāo)等方法。在方案中應(yīng)說明對多重比較問題的處理方法和對其的調(diào)整方法和步驟。這些所有相關(guān)問題也均應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中有所體現(xiàn)。

在對試驗(yàn)藥物效果的評估中，常有其他因素的影響，如多中心及患者的基線情況;在試驗(yàn)前就應(yīng)識(shí)別出此類變量，并考慮如何分析以提高精度。國內(nèi)指導(dǎo)原則中指出，在多中心臨床試驗(yàn)中，如果中心間處理效應(yīng)是齊性的，對主要指標(biāo)的分析如采用一個(gè)考慮到中心間差異的統(tǒng)計(jì)模型來研究處理的主效應(yīng)時(shí)，不應(yīng)包含中心與處理的交互作用項(xiàng)。如中心間處理效應(yīng)是非齊性的，則對處理效應(yīng)的解釋將很復(fù)雜。在ICH E9中首先要求試驗(yàn)中進(jìn)行的所有協(xié)變量分析或亞組分析都應(yīng)在方案中有所計(jì)劃;在試驗(yàn)中用作分層的因素，在分析中應(yīng)給予合適的處理;當(dāng)不能確定某因素是否需要調(diào)整時(shí)，通常要看未調(diào)整的分析結(jié)果，而將調(diào)整的分析結(jié)果作為輔助結(jié)果;一些在隨機(jī)化后發(fā)現(xiàn)的協(xié)變量不能再作為主要分析進(jìn)行協(xié)變量分析，因?yàn)檫@種效應(yīng)可能受不同處理組影響;除一些在研究前已計(jì)劃好的協(xié)變量分析或亞組分析，通常該部分分析的結(jié)論均作為探索性分析的結(jié)論，對其結(jié)果解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理(包括數(shù)據(jù)錄入、存儲(chǔ)、確認(rèn)、更正、檢索)及統(tǒng)計(jì)分析過程需依賴可靠的方法和軟件。因此，用于數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)算機(jī)軟件必須可靠，并提供相應(yīng)的測試文檔來保證結(jié)果的可靠。

6．安全性和耐受性評價(jià)

臨床試驗(yàn)中的安全性評價(jià)在不同的試驗(yàn)階段有不同的特點(diǎn)，在試驗(yàn)早期，該類評價(jià)主要是探索性的，只能發(fā)現(xiàn)常見的不良反應(yīng);在后期，一般可通過較大的樣本進(jìn)一步了解藥物的安全性。后期的對照試驗(yàn)是一個(gè)重要的以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。也需要像評價(jià)有效性一樣設(shè)計(jì)試驗(yàn)來說明藥物的安全性和耐受性。對于安全性和耐受性的評價(jià)方法，通常有賴于一系列因素，包括密切相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，以及一些早期臨床研究的信息等等。安全性和耐受性評價(jià)的主體是實(shí)驗(yàn)室檢查和不良事件的記錄。在ICH E9中還說明嚴(yán)重不良事件和因不良事件導(dǎo)致的中斷治療特別重要，尤其對于注冊藥物來說。另外，為方便不同臨床試驗(yàn)結(jié)果的合并，對安全性指標(biāo)最好能夠使用一致的收集和評價(jià)方法。

ICH E9中說明，安全性評價(jià)中應(yīng)包括那些至少接觸過一次試驗(yàn)藥物的受試者。對于收集的安全性和耐受性變量，兩原則中都認(rèn)為應(yīng)盡量全面的收集患者信息，包括不良事件類型、嚴(yán)重性、發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。此外，ICH E9中還提出了對于一些特殊亞組所需要的一些額外的分析，如女性組、老年組、嚴(yán)重疾病組或者有相同的合并治療的受試者。

對于安全性變量的定義、不良事件的報(bào)告方法、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的正常值范圍、毒性等級的評價(jià)等問題在ICH E9和國內(nèi)指導(dǎo)原則中均有相似的描述。在ICH E9中提到了不良事件發(fā)生率計(jì)算應(yīng)考慮的問題，如考察的為暴露個(gè)數(shù)還是暴露程度，計(jì)算的目的是估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)還是不同組間的比較，均應(yīng)在方案中進(jìn)行規(guī)定，尤其在一些長期的研究和預(yù)期死亡率及脫落率較高的研究中更應(yīng)注意。當(dāng)對安全性的評價(jià)有背景噪音影響時(shí)，則需要考慮在不同不良事件的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)中如何解釋背景噪音。并且應(yīng)在試驗(yàn)前確定對噪音的處理方法，需在方案中寫明。

在大多數(shù)的試驗(yàn)中，對安全性與耐受性的評價(jià)常采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，必要時(shí)輔以可信區(qū)間以利于說明。除了描述性統(tǒng)計(jì)外，ICH E9中提出可以通過應(yīng)用圖形來展示不良事件在組間和組內(nèi)的發(fā)生情況。有些時(shí)候可通過計(jì)算P值來共同評價(jià)處理效應(yīng)，也可為后續(xù)研究提供指示作用，如對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，也可以按計(jì)量或計(jì)數(shù)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)原則進(jìn)行分析。但對安全分析的假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注Ⅱ類錯(cuò)誤，對于試驗(yàn)中得出的與對照組或安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對待，因?yàn)榇藭r(shí)的結(jié)果很可能是由樣本量小帶來的。對于一些處于探索階段的藥物，可以對多個(gè)連續(xù)的試驗(yàn)從整體上對藥物安全性和耐受性的特征進(jìn)行總結(jié)，但這種總結(jié)的有用性依賴于單個(gè)臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量。

7．報(bào)告

當(dāng)臨床試驗(yàn)結(jié)束，數(shù)據(jù)收集完畢準(zhǔn)備進(jìn)行初步檢查時(shí)，則應(yīng)按預(yù)期計(jì)劃進(jìn)行盲態(tài)審核。兩指導(dǎo)原則都指出，此時(shí)應(yīng)確定每個(gè)病例所屬分析數(shù)據(jù)集、極端值的定義、檢查數(shù)據(jù)變換等。此外，ICH E9中提出在盲審中應(yīng)確定的問題還包括對統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用的重新考慮、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的確定、對偏離計(jì)劃的解釋、病人被排除全人群分析集的原因、對失訪者及退出者的描述性分析、對揭盲后額外分析的區(qū)別和對基線不均衡的解釋等。此時(shí)所做的決定應(yīng)在報(bào)告中描述，并且應(yīng)與揭盲后所做的統(tǒng)計(jì)決定相區(qū)別。國內(nèi)指導(dǎo)原則中指出，參與盲態(tài)審核的人員包括主要研究者、藥品注冊申請人、試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和數(shù)據(jù)管理員;而ICH E9中僅要求參與人員不是已經(jīng)知道盲底的人。

ICH E9中還提到可以用合適的圖表清晰展示主要指標(biāo)和次要指標(biāo)以及關(guān)鍵診斷和人口學(xué)變量。強(qiáng)調(diào)少做未曾計(jì)劃的分析，這些分析往往是在藥物療效被其他因素影響時(shí)才進(jìn)行。詳細(xì)列出患者的數(shù)據(jù)集劃分情況;所有進(jìn)入試驗(yàn)的受試者信息均應(yīng)在報(bào)告中有所體現(xiàn)，如被排除于某分析集外，應(yīng)說明理由;揭盲后確定的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)與方案中既定分析嚴(yán)格區(qū)別;亞組分析往往想要確定在某亞組人群中療效更好，這樣的做法往往存在過度解釋的風(fēng)險(xiǎn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)上的判斷最終應(yīng)與臨床試驗(yàn)的結(jié)果解釋與呈現(xiàn)有關(guān);統(tǒng)計(jì)師應(yīng)作為臨床研究報(bào)告團(tuán)隊(duì)中的一員，臨床報(bào)告需要由其批準(zhǔn)。

國內(nèi)指導(dǎo)原則主要介紹了統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中應(yīng)體現(xiàn)的內(nèi)容，并針對T檢驗(yàn)，方差分析及交叉設(shè)計(jì)中注意的問題進(jìn)行了說明;介紹了安全性分析中應(yīng)呈現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

除了統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，ICH E9中建議對臨床數(shù)據(jù)庫進(jìn)行總結(jié)，當(dāng)藥品要在臨床上市時(shí)，應(yīng)提供一份對藥品安全性和有效性的證據(jù)的匯總，其中應(yīng)包括所有報(bào)告過的臨床試驗(yàn)。通常，也要有結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的合并。其中，也介紹了應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并的信息，應(yīng)注意的問題及為方便合并在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)應(yīng)做的考慮。介紹了在有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)合并中應(yīng)注意的問題。

討 論

通過將ICH E9和我國食品藥品監(jiān)督管理局制定的《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》對比發(fā)現(xiàn)，在結(jié)構(gòu)上，兩原則均從對試驗(yàn)的整體考慮開始介紹到試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施及最終的統(tǒng)計(jì)分析與報(bào)告。在內(nèi)容上，兩原則均對試驗(yàn)操作過程中可能對統(tǒng)計(jì)學(xué)產(chǎn)生影響的操作提出了相應(yīng)規(guī)定，但I(xiàn)CH E9對所述問題進(jìn)行了細(xì)化，較為全面的考慮了多種可能性并提出指導(dǎo)意見，其對實(shí)踐的指導(dǎo)意義更大。

對于臨床試驗(yàn)各階段出現(xiàn)的可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的情況，ICH E9中充分強(qiáng)調(diào)了需要事先確定處理辦法，并在方案中寫明，這對試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和客觀性至關(guān)重要，因此，在國內(nèi)指導(dǎo)原則的修訂中，有必要要求在方案設(shè)計(jì)階段充分考慮并說明可能遇到的問題及解決方法。在統(tǒng)計(jì)方案設(shè)計(jì)階段，應(yīng)要求有統(tǒng)計(jì)師的參與。

鑒于國內(nèi)指導(dǎo)原則頒布時(shí)國內(nèi)臨床試驗(yàn)發(fā)展水平所限，國內(nèi)指導(dǎo)原則中并未涉及獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)、動(dòng)態(tài)隨機(jī)化及對多個(gè)相似試驗(yàn)結(jié)果合并的考慮，在國內(nèi)指導(dǎo)原則的更新修訂中，可考慮加入以上內(nèi)容。

為驗(yàn)證臨床藥物及器械的有效性與安全性，統(tǒng)計(jì)學(xué)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析中都充當(dāng)著重要的角色，因此，對《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》的修訂與完善，對于促進(jìn)國內(nèi)新藥研發(fā)水平的不斷提高有重要意義。

1．ICH Harmonised Tripartite Guideline．Statistical principles for clinical trials．http://www．ich．org/pdfICH/e9．pdf，1998．

2．《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組．化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則．http://www．sda．gov．cn/gsz05106/10．pdf，2005．