顱腦外傷后凝血及抗凝因素與其預后的臨床研究

李曉興 馬建華 季海明 劉藝春 印 佳 封林森

近年來顱腦外傷后凝血與纖溶系統的異常改變越來越受到人們的關注，凝血功能異常程度被認為腦外傷嚴重程度與預后的可靠預測指標，特別是血漿組織因子(TF)、D－二聚體(D－D)受到極大地關注。對筆者醫院2009年8月～2010年8月80例顱腦外傷患者的凝血和纖溶的敏感指標進行檢測，并探討其動態變化與腦外傷后的傷情程度及預后的關系，現報告如下。

資料與方法

1.研究對象:隨機選擇2009年8月～2010年8月筆者醫院神經外科所收治的腦外傷患者80例，男性62例，女性18例，年齡14～78歲，平均年齡39.15±4.52歲。車禍55例，跌傷16例，高處墜落傷5例，打擊傷3例，爆炸傷1例。入院時GCS評分:3～15分，平均9.23±0.48分。20例同期的健康體檢者為對照組，與外傷組年齡及性別相匹配，其中男性14例，女性6例，平均年齡32.71±3.56歲。入選條件:有明確的頭部外傷史，均于傷后24h內入院，均行CT檢查并診斷為腦外傷，無嚴重合并傷，排除腦血管意外、感染、腫瘤等，無凝血功能異常，受傷前未服用抗凝藥物，入院后48h內無死亡，其中患者入院常規采用止血或者脫水治療，對于有手術指征者及時行開顱血腫清除術。病情分級:輕度損傷(GCS 13～15分)，中度損傷(GCS 9～12分)和重度損傷(GCS≤8分)。采用Glasgow預后分級(GOS)5級判斷療效和預后:(glasgow outcome score，GOS)，根據傷后3個月或出院時患者恢復情況分為:Ⅴ級:恢復良好，患者可恢復原有的社會活動和職業活動，能工作、學習，盡管可能還遺留有輕微的異常神經癥狀或體征;Ⅳ級:中等病殘，患者可獨立生活及自理，但仍有欠缺;Ⅲ級:嚴重病殘，患者清醒，但日常生活某些活動需他人幫助，不能獨立生活;Ⅱ級:植物生存，患者不能發音或服從指令，長期深昏迷，呈去大腦強直狀態，不能做出有意義的反應，但有自主呼吸，有時可自發睜眼，并能隨物轉動眼睛，肢體有反射性反應(對姿勢或疼痛刺激)，可吞咽口中食物;Ⅰ級:死亡。恢復良好、中等病殘、嚴重傷殘、植物生存、死亡。

2.分組方法:依據入院時GCS評分將患者分為:GCS＞8分(輕中型)組:40例;GCS≤8分(重型)組:40例。根據傷后3個月或出院時患者恢復情況將患者分為:預后良好組(恢復良好+中等病殘):52例，預后不良組(嚴重傷殘+植物生存):16例，死亡組:12例。

3.測定方法:患者入院時(受傷后24h內)即刻采集肘前靜脈血1.8m l，考慮顱腦外傷患者病情變化特別是在最初4天內容易發生病情變化特別是遲發性顱內血腫的出現，而4～8天內病情趨于穩定，故常規于傷后第4天及第8天清晨空腹再次采樣，血樣放入3.2%枸櫞酸鈉負壓溶液抗凝試管中以9∶1體積立即充分混勻抗凝，嚴格防止凝血。在30min內室溫條件下以3000r/min離心10min，然后分離血漿立即置－20℃冷凍保存待測。對照組采空腹血及處理方法同上。TF和D－D均采用ELISA法，試劑為上海亞培生物制品有限公司提供;TF正常值＜150pg/ml;D－D正常值＜400μg/L。3.2%枸櫞酸鈉負壓抗凝管由南京生物工程有限公司提供。

4統計學方法:數據均采用SPSS 13.0統計軟件處理，計量資料采用均數±標準差±s)表示，兩樣本均數的比較采用兩樣本均數t檢驗，多組間比較采用方差分析，假設檢驗水準以P＜0.05認為有顯著性差異。

結果

腦外傷組入院時的TF、D－D水平顯著高于對照組(P＜0.01)，此后水平逐漸下降，傷后4天時TF和D－D水平均較入院時下降(PTF＜0.05，PD－D＜0.01)，但仍顯著高于對照組(P＜0.01);傷后8天時TF和D－D水平進一步下降至接近正常范圍，但D－D仍與于對照組相比仍有顯著性差異(P＜0.05) (表1)。

表1 腦外傷組在不同時間段TF和D－D水平與正常對照組的比較±s)

表1 腦外傷組在不同時間段TF和D－D水平與正常對照組的比較±s)

與對照組相比，△P＜0.05，▲P＜0.01;與入院時相比，☆P＜0.05，★P＜0.01;與傷后4天相比，◇P＜0.05

指標 對照組(n=20) 腦外傷組(n=80)入院時 傷后4天 傷后8天F TF(pg/ml) 116.32±12.92 357.47±15.61▲ 269.51±12.92▲☆ 177.15±9.61△★16.03 34.62 D－D(μg/L) 214.73±6.16 715.18±25.35▲ 525.30±15.61▲★ 430.54±15.70△★◇

GCS＞8組的入院時、傷后4天的TF、D－D水平均高于對照組(P＜0.01)，傷后8天時的TF水平明顯下降，基本為TF正常上限值，與正常對照組無顯著性差異(P＞0.05)，而D－D水平仍高(P＜0.01)。GCS≤8分組的入院時的TF、D－D水平最高，此后逐漸下降，但持續到傷后4天和傷后8天均高于對照組和GCS＞8分組(P＜0.01)，詳見表2。

表2 GCS≤8分組與GCS＞8分組患者血漿TF和D－D水平的比較?±s

表2 GCS≤8分組與GCS＞8分組患者血漿TF和D－D水平的比較?±s

與對照組相比，▲P＜0.01;與GCS＞8組相比，★P＜0.01

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預后不良組、死亡組的TF和D－D水平均顯著高于預后良好組(PTF＜0.01，PD－D＜0.05);死亡組的TF和D－D水平均顯著高于預后不良組(P＜0.05)，詳見表3。

表3 入院時血漿TF和D－D水平與患者預后的關系(±s)

表3 入院時血漿TF和D－D水平與患者預后的關系(±s)

與預后良好組相比，△P＜0.05，▲P＜0.001;與預后不良組相比，☆P＞0.05

組別 n TF(pg/ml) D－D(μg/L) 23.37 4.216 52 293.4±13.14 658.8±28.25預后不良組 16 442.7±21.83▲ 789.54±57.62△死亡組 12 521.2±26.29▲☆ 862.51±76.59△☆F預后良好組

討論

生理狀態下凝血與纖溶處于動態平衡狀態，保持機體不致出血也不形成血栓，血液呈流體狀態循環于周身，該平衡打破時，就會發生凝血或出血傾向，甚至發展為彌散性血管內凝血(DIC)［1］。腦外傷初期凝血異常常見，凝血和纖溶的異常能引起繼發性損害，嚴重影響腦外傷患者的預后，故對顱腦外傷患者進行凝血及纖溶功能的檢測顯得尤為重要［1～3］。

本實驗觀察發現顱腦外傷患者血漿中TF和DD的水平較正常對照組明顯升高，入院時最高，顯著高于正常對照組(P＜0.01)，此后逐漸下降，傷后4天時仍顯著高于正常組(P＜0.01)，傷后8天時已下降接近正常范圍。TF是凝血環節中的凝血因子Ⅲ，存在于腦、肺、腎、胎盤等正常組織、腫瘤細胞及白血病細胞中。腦皮質富含凝血活酶，其中以組織凝血活素即TF含量最高。腦外傷時，損傷腦組織局部TF釋放入血，是腦外傷發生高凝的重要機制之一［4，5］。D－D是交聯纖維蛋白經纖溶酶水解后的一種特異性降解產物，分子質量約62kDa，其在血漿中穩定性好，敏感性高，特異性強，是繼發性纖溶的特異性產物。本結果表明急性顱腦外傷患者TF和D－D的在傷后呈規律演變過程，提示傷后早期凝血功能改變較活躍，并繼發纖溶。這與其他多個研究的結果相一致。Wu等［6］發現TF在損傷后第1天、第2天升高，此后開始下降，TF/TF途徑抑制物下降需較長時間，認為這可能是繼發性腦損傷的最重要的原因。Bayir等［7］發現單純腦外傷患者的GCS、纖維蛋白降解產物(FDP)和D－D之間存在明顯負相關(P＜0.001)。病死率與GCS、FDP和D－D呈強相關(P＜0.001)。

本研究把腦外傷患者依入院時GCS分為GCS＞8分(輕中型)組和GCS≤8分(重型)組，結果發現GCS＞8分組的入院時的TF和D－D、最高，此后逐漸下降，傷后4天的TF水明顯升高，但傷后8天時的TF水平明顯下降與正常對照組無顯著性差異(P＞0.05);而D－D以入院時明顯升高，但第8天時仍高于對照組(P＜0.01)，提示腦外傷早期有出血異常，后期纖溶占優勢。GCS≤8分組的入院時TF、D－D水平最高，傷后4天和傷后8天的逐漸下降，但均顯著高于對照組和GCS＞8分組(P＜0.01)。表示重型顱腦外傷早期存在的凝血功能紊亂更為明顯，凝血與纖溶均被激活，恢復較慢。這可能與患者病情重，受損的腦組織釋放更大量的TF入血，更高程度地激活凝血系統的。重型顱腦外傷患者D－D升高程度更明顯，可能由于患者傷情較重，凝血物質過多釋放，凝血功能亢進，造成微循環中廣泛發生血小板聚集和纖維蛋白的沉積，導致更嚴重的微血栓形成，同時使血小板及各種凝血因子被大量消耗，纖維蛋白溶解系統繼發性被激活，從而使纖溶活性增強更明顯。Sanchez等［8］研究發現凝血功能的異常在顱腦外傷后繼發腦損傷的發展過程中其重要作用，凝血與纖溶的異常改變可反映腦組織受損程度，傷情越重，凝血與纖溶的改變越明顯，認為凝血和纖溶改變對顱腦外傷的預后估計有一定的價值。Saggar等［9］對中重度腦外傷患者測定傷后24h內的FDP、D－D和DIC得分。DIC得分反應出腦外傷患者早期的消耗性凝血，能精確地預示病死率(P＜0.001)，升高的FDP和D－D與高病死率有關。以上研究結果提示凝血和纖溶指標的變化能反映腦外傷的嚴重程度。

凝血和纖溶指標的變化不僅與腦外傷的嚴重程度有關，也是影響患者預后的主要因素，對患者預后判斷有很大幫助。本研究根據患者傷后3個月或出院時的恢復情況分為預后良好組、預后不良和死亡組發現，預后不良組和死亡組患者入院時TF和D－D水平顯著高于預后良好組患者(PTF＜0.01，PD－D＜0.05)，死亡組的TF和D－D水平均顯著高于預后不良組(P＜0.05)。結果提示凝血和纖溶指標與腦外傷的預后有明顯關系，這種異常改變的程度越大，預后越差，早期檢測凝血纖溶指標對預后的評估有一定的實用價值。

綜上所述，顱腦外傷早期檢測凝血和纖溶指標臨床意義顯著，有利于腦外傷病情評估、早期治療和預后的判斷，防止發展為繼發性顱腦損傷，提高患者治愈率，降低病死率。

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6 Wu XH，Shi XY，Gan JX，et al.Dynamically monitoring tissue factor and tissue factor pathway inhibitor following secondary brain injury［J］.Chin JTraumatol，2003，6(2):114－117

7 Bayir A，Kalkan E，Kocak S，et al.Fibrinolytic markers and neurologic outcome in traumatic brain injury［J］.Neurol India，2006，54(4):363－365

8 Sanchez CM，Suarez MA，Nebra A，et al.Early activation of coagulation and fibrinolysis in traumatic brain injury and spontaneous intracerebral hemorrhage:a comparative study［J］.Neurologia，2004，19(2):44－52

9 Saggar V，RSMittal.Haemostatic abnormalities in patients with closed head injuries and their role in predicting early mortality［J］.JNeurotrauma，2009，6(10):1665－1668