微乳經皮給藥系統研究進展

魏吟秋

微乳經皮給藥系統研究進展

魏吟秋

目的綜述了微乳用于經皮給藥系統的作用機制及應用前景。方法查閱近年來的國內外相關的文獻資料并進行總結。結論微乳經皮給藥是目前藥物制劑研發熱點之一，是一種無創傷性給藥的新途徑，具有很好的應用前景。

微乳；經皮給藥系統

經皮給藥系統（Transdermal drug delivery systems,TDDS）是藥物通過皮膚吸收的一種給藥方法，藥物應用于皮膚上后，穿過角質層，到達真皮層，再由毛細血管吸收進入體循環的過程稱為經皮吸收[1]。經皮給藥是目前藥物制劑研發熱點之一，與普通制劑相比，是一種新的無創傷性的給藥途徑，可避免肝臟的首關效應及胃腸道的降解，提高生物利用度；維持持久、恒定、可控的血藥濃度，提高療效，減少毒副作用，且給藥方便[2]。但由于皮膚的屏障作用，除少數劑量小和適宜溶解特性的小分子藥物外，大部分藥物難以通過角質層，經皮滲透速率和滲透量難以滿足臨床治療的需要，從而限制了經皮給藥的應用開發，因此尋找合適的促滲方法或選擇適宜的透皮載體來提高藥物的經皮滲透速率，成為開發經皮給藥系統的關鍵。

藥物經皮吸收的主要途徑是表皮途徑，即藥物透過角質層和表皮進入真皮，被毛細血管吸收進入體循環。一般認為藥物通過皮膚的滲透是被動擴散過程，因此溶解度越大、皮膚表面的藥物濃度越高、皮膚兩側的濃度差越大等越有利于藥物的透皮吸收。在整個經皮滲透過程中，富含類脂的角質層起主要屏障作用。

1 目前增加藥物滲透速率主要有以下幾個方面[1,2]

物理方法：超聲波法、離子導入法、電穿孔法、微針技術、激光、熱能促進的經皮給藥?；瘜W方法：透皮促進劑；對藥物進行化學結構改造，合成具有較大透皮速率的前體藥物。藥劑學新技術方法：脂質體、微乳、醇質體、非離子表面活性劑囊泡（類脂質體）、固體脂質納米粒等。其中，脂質體、微乳是目前最主要的、運用最多的藥劑學方法。兩者作為藥物的載體，具有較強的透皮吸收促進作用。但是，脂質體只能到達角質層下皮膚的較淺部位，而不能到達皮膚深部，對全身性治療的藥物用脂質體作促透劑時，其效果是有限的[3]，同時也存在包封率小、磷脂易氧化等缺點。與脂質體相比，微乳熱力學穩定性好，粒徑為10～100nm，能自發形成，不需加熱，工藝簡單，易于制備和保存[2]，適合用于經皮給藥系統。

2 微乳給藥載體的優點[4]

2.1增加藥物的溶解度微乳對藥物具有很強的增溶作用，并可以同時包容不同的脂溶性藥物。由于膠團的形成可大大提高難溶性藥物的溶解度。微乳的經皮滲透速率通常與皮膚表面上的藥物濃度梯度有關。因此，微乳增加了藥物的溶解度，從而使得經皮滲透速率增加。

2.2 可以避免藥物與周圍環境直接接觸，提高其穩定性。

2.3提高藥物的靶向性要提高藥物的靶向性，可以對化學藥物進行前藥改造，化學結構修飾，連接合適的功能基團，增強藥物與某些特定組織器官的親和力，提高靶向性；增強藥物的靶向性主要是通過藥劑學方法，將藥物包裹于具有特殊的載體中，這種載體應具有對特定的組織器官有很強的親和力。也可在給藥載體上連接某些特定的基團，起到主動靶向作用。微乳在體內易被巨噬細胞吞噬，可選擇性分布到肝、脾等部位，具有淋巴定向作用。張莉[5]等研究了去甲斑蟄素微乳及其注射液在小鼠體內的藥動學、組織分布和體外藥效學等。結果顯示，去甲斑蟄素微乳肝靶向效率Re為1.62，與肝臟具有很強的組織親和力，具有較好的靶向性，而去甲斑蟄素在腎臟中分布明顯減少。

2.4提高生物利用度微乳的粒徑一般在 100nm以內，且分布均勻，增加藥物與機體的接觸面積，表面活性劑的存在使藥物易通過胃腸壁的水化層和皮膚表皮；帶正電荷的微乳可增加藥物對胃壁的滲透能力，提高藥物的生物利用度。Kim[6]等制備了聯苯雙酯微乳前藥，體內實驗表明，該微乳前藥與聯苯雙酯的羧甲纖維素鈣溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。

2.5 微乳可以延緩藥物的釋放，延長在體內的滯留時間。

2.6 微乳是熱穩定性系統，制備工藝簡單，適合蛋白多肽類藥物。但是，微乳的界面波動性對其結構穩定性具有影響，特別是高濃度的表面活性劑和助表面活性劑引起的毒性和刺激性問題影響了微乳的應用。

3 微乳經皮給藥的作用

微乳粒徑在 10～100nm，分散均勻，能夠使被包容的藥物分散度提高，從而促進藥物的透皮吸收[7,8]；同時，微乳對親脂性與親水性藥物具有良好的溶解性，與角質層的細胞間脂質雙分子層有較高的相容性，能穿透角質層進入體循環而發揮全身治療作用；微乳液滴的特殊構造，經皮給藥后的藥物釋放時間更長，血藥濃度更加平穩[9,10]。因此，微乳常作為經皮給藥的載體。

3.1增加難溶性藥物的溶解度對難溶性藥物有很好的增溶作用，在皮膚兩側快速形成較高的濃度梯度，從而大大提高藥物的經皮滲透速率。微乳的增溶主要體現在油相有較強的溶解能力和結構中的油水界面膜為藥物提供更多的溶解空間。

3.2影響角質的結構微乳不僅可以增大藥物的溶解度，其油相可以影響角質層的結構。微乳進入角質層，其親脂區與角質層親脂末端相互作用，破壞其結構緊密性，增加角質層脂質雙層的流動性，親脂區的藥物可直接進入角質層的脂質中，增加藥物的經皮滲透吸收[11]。油酸和肉豆蔻酸異丙酯作為微乳油相具有經皮滲透促進劑的作用。微乳結構中的親水區可增強角質層的水合作用破壞角質層水性通道，促進藥物滲透吸收。

3.3 由于微乳的粒徑一般在10～100nm，且分布均勻，其大小基本和皮膚毛囊的大小相近，因此，可以完整通過毛囊后被吸收[12]。

3.4 藥物從微乳中析出后，增大了作用靶位的藥物濃度，形成較高藥物濃度梯度，從而促進藥物的經皮吸收。

3.5 溶解在微乳中的弱酸或弱堿性藥物，能形成離子對通過皮膚[13]。

4 討論

微乳具有很強的溶解能力和良好的經皮滲透性能，通過經皮給藥可以使藥物進入體循環發揮全身治療作用。由于皮膚的屏障作用，藥物緩慢滲透進入體循環，持續釋放，達到緩釋的功能，保持體內血藥濃度平穩，避免了上下波動，減少了藥物的不良反應。因此，微乳是一種極具有潛力的經皮給藥載體，越來越受到人們的重視。隨著研究的深入，微乳經皮給藥將有更廣闊的發展前景，并將能得到廣泛的應用。

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