小兒肺動脈高壓的藥物治療進展※

岳利民夏 杰陳 軍周 娟

小兒肺動脈高壓的藥物治療進展※

岳利民1夏 杰2陳 軍3周 娟3

肺動脈高壓；前列腺素類似物；內(nèi)皮素受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑

肺動脈高壓發(fā)病率在小兒相對常見，主要發(fā)生在小兒先天性心臟病中。近幾年來，隨著一些新藥的應(yīng)用，治療上已有了顯著地改善[1]。肺動脈高壓傳統(tǒng)的定義（2003WHO）是海平面標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下（PB=101.3KPa＝760mmHg）、用右心導(dǎo)管測定在靜息狀態(tài)下，平均肺動脈壓（mPAP）＞25mmHg；在運動狀態(tài)下，平均肺動脈壓（mPAP）＞30mmHg診斷為肺動脈高壓。最近的標(biāo)準(zhǔn)，2009歐洲心臟病學(xué)會對肺動脈高壓診斷不建議將運動狀態(tài)下右心導(dǎo)管所獲得的肺動脈平均壓＞30mmHg作為肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不推薦將運動多普勒超聲心動圖用于肺動脈高壓的篩查[2]。

肺動脈高壓的總體治療效果仍不容樂觀。早在1965年，肺動脈高壓治療試驗中入選35例患者，其中22例患者生存期小于一年[3]；1994年的一項研究結(jié)果顯示其中位數(shù)生存時間為2.8年[4]。到了2006年，HaworthSG的一項結(jié)果顯示為3年生存率76%[5]；荊志成同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)中心臨床試驗報告為3年生存率78%。1998年以前可用的藥物有鈣離子拮抗劑（CCB）、靜脈用依前列醇（1999年始用于兒童）。目前應(yīng)用的三大靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑——波生坦片、磷酸二酯酶抑制劑——西地那非片、前列腺素類似物——貝前列素片。

1 三條靶向途徑及其肺動脈高壓產(chǎn)生機理

前列環(huán)素信號傳導(dǎo)途徑：前列環(huán)素（PGI2）通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞松弛和增殖，而PGI2是由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的花生四烯酸在前列環(huán)素合酶的作用下合成。肺動脈高壓患者體內(nèi)的前列環(huán)素合酶活性降低，PGI2水平下降，導(dǎo)致血管舒張和抗增生作用相對不足，而血管收縮物質(zhì)如血栓素水平卻增加。

內(nèi)皮素-1（ET-1）信號傳導(dǎo)通路：內(nèi)皮素是一種21-氨基酸肽，由內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶催化大內(nèi)皮素而產(chǎn)生，具有強大的促血管收縮和強力促有絲分裂作用。肺動脈高壓患者肺組織內(nèi)和血漿中內(nèi)皮素水平明顯增加，肺血管清除ET-1能力下降，導(dǎo)致血管收縮和平滑肌細(xì)胞增生。

一氧化氮（NO）信號傳導(dǎo)通路：NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通過復(fù)雜的途徑，作用于血管平滑肌細(xì)胞的cGMP，使血管擴張。肺動脈高壓患者NO合成酶表達(dá)下降，促進血管收縮和細(xì)胞增殖。

2 藥物治療新進展

2.1鈣離子拮抗劑（CCB）對鈣離子拮抗劑敏感的患者，長期接受其治療是有利預(yù)后的，但其療效與引起肺動脈高壓的相關(guān)因素有關(guān)[6]。意大利Manes等對21例長期鈣離子拮抗劑敏感的特發(fā)性肺動脈高壓患者的心電圖進行研究發(fā)現(xiàn)，平均治療（11.4± 9.0）個月后Ⅱ?qū)?lián)P波的高度、電軸右偏的程度及V1導(dǎo)聯(lián)R波的高度均較基線狀態(tài)顯著下降，提示鈣離子拮抗劑長期敏感患者的右房擴大及右室肥厚可得到逆轉(zhuǎn)[7]。因CCB價廉，自上世紀(jì)80年代起在我國廣泛應(yīng)用于PH的治療，但僅對5%～10%的急性血管反應(yīng)試驗陽性的輕、中度PH患者有效。因此，在不出現(xiàn)不良事件的情況下，可以最高耐受量進行治療，對CCB治療反應(yīng)良好者可長期應(yīng)用，可延長這部分患者的生存期，但需3～6個月重復(fù)進行急性血管反應(yīng)試驗。對PH患者實施CCB經(jīng)驗性治療是十分危險的，因其可導(dǎo)致體循環(huán)低血壓、暈厥甚至猝死。

2.2西地那非片的相關(guān)試驗2007年，Shintaro Nemotoa的臨床試驗結(jié)果顯示：對于先心病術(shù)后持續(xù)性肺動脈高壓的患兒，應(yīng)用西地那非是安全和有效的，該試驗選取了從1個月至10歲的患兒100例，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生[8]。

2.3波生坦片的相關(guān)試驗2005年vanLoonRL在一項30例患者（20例成人、10例兒童）的試驗中得出這樣的結(jié)果：應(yīng)用波生坦治療4個月時，成人和兒童均有顯著改善；12月后，兩組療效均逐漸降低。與成人相比，兒童在治療過程中的第12、24這兩個月時，療效降低的更明顯。在本試驗中，兒童降低的程度更為明顯，我們尤其要關(guān)注病情嚴(yán)重的患兒[9]。

同年，ErikaBermanRosenzweig發(fā)表了有關(guān)波生坦治療小兒肺動脈高壓的另外一項回顧性研究。該研究選取了86例患兒（IPAH、先心相關(guān)PAH、結(jié)締組織病相關(guān)PAH），結(jié)果顯示46%心功能分級改善，44%心功能無變化；平均肺動脈壓和肺血管阻力降低顯著（P=0.005；P=0.01）；估算的Kaplan-Meier生存率為一年98%，二年91%；心功能I/II的患兒比心功能III/IV惡化風(fēng)險降低；肺動脈高壓患兒口服波生坦治療是安全和有效的[10]。

2.4前列腺素類似物相關(guān)試驗前列腺素類似物包括：靜脈用依前列醇、吸入伊洛前列素、口服貝前列素鈉。2007年Astrid E Lammers發(fā)表的一篇應(yīng)用靜脈用依前列醇治療肺動脈高壓的文章中，選取了39例4個月～17歲（中位數(shù)為5.4歲）的病例，結(jié)果顯示應(yīng)用該藥提高了嚴(yán)重持續(xù)性肺動脈高壓患兒的生存率，改善心功能分級和提高運動耐量，并能促進生長發(fā)育，甚至在更小的患兒中，應(yīng)用依前列醇也是安全有效的。但弊端是該藥半衰期短，僅能通過微量輸液泵給藥，其發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的因素有：輸液器故障、局部感染、導(dǎo)管阻塞和膿毒血癥[11]。

2008年D.DunbarIvy發(fā)表的關(guān)于吸入伊洛前列素的試驗中，收集了22例患兒（12例IPAH、10例先心相關(guān)PAH），試驗中短時吸入伊洛前列素及吸入NO+O2，6個月時心功能評估顯示：改善的占35%，降低的占15%，不變的占50%；64%的患兒可長期接受治療，36%的停止治療（由于氣道反應(yīng)、病情惡化、死亡原因），其中9例長期依賴持續(xù)靜脈泵入依前列醇患兒，8例成功轉(zhuǎn)為吸入伊洛前列素治療。該試驗得出臨床結(jié)論，盡管吸入伊洛前列素會導(dǎo)致“支氣管痙攣”，但該療法仍然能使得一部分肺高壓患兒心功能得到改善；病情的惡化、副作用、低順應(yīng)性以及治療頻率的原因，可能會限制吸入伊洛前列素的應(yīng)用[12]。

早在1988年FukikoIchida發(fā)表的關(guān)于口服貝前列素鈉治療小兒肺動脈高壓的臨床試驗中，選取了20例患兒（先心病相關(guān)PAH）進行治療，對照組采用吸入NO和靜脈用妥拉唑林的方法。結(jié)果顯示，口服貝前列素鈉治療小兒肺動脈高壓能夠降低肺血管阻力和壓力，且安全有效[13]。

3 關(guān)于聯(lián)合用藥的依據(jù)和試驗情況

因為多條信號傳導(dǎo)通路參與PAH發(fā)病過程，所以我們須應(yīng)用不同的靶向藥物進行治療[14]。盡管在臨床對照研究數(shù)據(jù)有限，但在可信的注冊登記中“聯(lián)合治療”已逐漸普遍[15]。這些有限的數(shù)據(jù)中已顯現(xiàn)出肺動脈高壓聯(lián)合治療有益的趨勢。作為對這種趨勢的反映，在最新的治療指南中，“聯(lián)合治療”已寫入其中[16]；盡管“聯(lián)合治療”的安全性和治療費用可能存在爭議，但人們似乎更關(guān)注未來臨床試驗的結(jié)果。

2006年S Maiya就發(fā)表了一篇關(guān)于聯(lián)合用藥（波生坦+依前列醇）的一項回顧性、觀察性研究的文章，該文章總結(jié)了40例患兒（20例IPAH、20例APAH）治療效果，結(jié)果顯示在所有急性血管擴張試驗陰性的患兒均有病情惡化趨勢，IPAH中95%（19/20）的應(yīng)用波生坦后使病情穩(wěn)定；但60%（12/20）的患兒需要合并使用依前列醇靜脈持續(xù)泵入。APAH中心功能分級、六分鐘步行試驗、體重增加等方面改善顯著[17]。相關(guān)的聯(lián)合臨床試驗還有波生坦聯(lián)合西地那非：EARLY亞組研究[18]COMPASS-1[19]，波生坦聯(lián)合他達(dá)那非：PHIRST-1[20]。2009年N.Galiè在一篇綜述中收錄了最新的試驗數(shù)據(jù)，詳述了各種不同的聯(lián)合療法、治療措施以及人們關(guān)注的熱點問題：聯(lián)合治療以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以贏得肺移植的時機。REVEAL分析表明雖然缺乏大量證據(jù)支持，但目前聯(lián)合治療已經(jīng)被很多醫(yī)生采用。波生坦聯(lián)合西地那非是目前最常用的聯(lián)合治療方案（約占70%），已有越來越多的臨床試驗設(shè)計為聯(lián)合治療的方式，這將會影響未來的治療模式[21]。

4 最新研究進展與展望

肺動脈高壓與高血壓病一樣，患者需終身服藥，然而治療肺動脈高壓的靶向藥物目前尚未被納入醫(yī)保范圍，患者每月需花費近5000元來購買藥物。高昂的藥費給患者本人及其家庭帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，許多患者最終因吃不起藥而放棄治療。根據(jù)當(dāng)前國情，研發(fā)出效果良好、價廉低廉、適合長期服用的藥物是我們醫(yī)務(wù)人員、醫(yī)學(xué)科研人員乃至政府相關(guān)部門的一項義不容辭的責(zé)任。可喜的是，最近上海肺科醫(yī)院荊志成教授在這方面邁出了一大步，他和他的團隊在國際上率先證實：小劑量鹽酸伐地那非可顯著改善肺動脈高壓患者的運動耐量、心功能分級、心肺循環(huán)血流動力學(xué)指標(biāo)，減少因右心衰加重而導(dǎo)致住院或死亡事件的發(fā)生。該研究結(jié)果的發(fā)表，標(biāo)志著鹽酸伐地那非治療肺動脈高壓的療效得到了國內(nèi)外肺循環(huán)領(lǐng)域?qū)W術(shù)界的肯定[22]。鹽酸伐地那非用于肺動脈高壓患者長期治療，費用相對經(jīng)濟，患者每月藥費不到2000元，極大程度的減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，給患者提供了一個新選擇，讓更多患者能夠“看得起病，吃得起藥”，從而樹立患者長期治療疾病的信心和希望。

未來治療肺動脈高壓的新靶點有5—羥色胺轉(zhuǎn)運體、血管活性腸肽、Rho激酶、生長因子等，目前的研究顯示極具前景的治療方法為內(nèi)皮細(xì)胞置換、干細(xì)胞移植等藥物。廣大患者和醫(yī)學(xué)工作者渴望通過對其進行深入研究進一步證明了肺動脈高壓的機制以找到更加有效的治療藥物和方法。

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1 秦皇島軍工醫(yī)院麻醉科，河北秦皇島 066001

2 溫州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院小兒心胸外科，浙江溫州 325000

3 溫州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江溫州 325000

溫州醫(yī)學(xué)院2010浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動計劃項目（新苗人才計劃）資助項目（項目編號：2010R413046）