中藥脂質體靶向給藥的研究進展

吳黎文聶 玲

中藥脂質體靶向給藥的研究進展

吳黎文1聶 玲2

中藥脂質體靶向性研究近些年受到醫藥界的廣泛關注。本文以國內外文獻為依據，將脂質體靶向給藥在中藥研究中的進展作一綜述，表明脂質體靶向給藥已廣泛應用在中藥研究中且具有廣闊的前景。

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自發現脂質體雙分子層結構以來，脂質體給藥系統在降低藥物毒性、增加藥物在靶點聚集和提高藥物療效等方面起了重要作用。我國的中藥是純天然制品并能治療很多疑難雜癥，目前，中藥受到全世界的廣泛關注。中藥脂質體是指將中藥包封于類脂質雙分子層而制成的一種超微型球狀藥物載體制劑。中藥脂質體研究起步雖然較晚，但有其自身優勢如增強藥效、靶向釋藥等特點，其靶向性研究備受重視。

1 脂質體靶向釋藥的作用機理

脂質體（liposome）是一種人工膜，在水中磷脂分子親水頭部插入水中，疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質體，直徑25～1000nm不等。脂質體可用于轉基因或制備的藥物，利用脂質體可以和細胞膜融合的特點，將藥物送入細胞內部。脂質體理化性質和結構類似細胞膜，又稱為人工生物膜。

中藥脂質體進入體內后主要被網狀內皮系統吞噬，從而通過受體等激活機體的自身免疫功能并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的生物利用度，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，減輕不良反應，并能靶向性釋藥等。脂質體藥物和靶細胞之間是通過內吞、融合、接觸釋放、吸附、脂質交換等方式起作用的。

2 中藥的肝臟靶向給藥

2.1肝臟的被動靶向給藥

被動靶向是指載藥微粒被巨噬細胞尤其是肝Kupffer細胞攝取，因此是通過正常生理過程運送至肝、脾等器官。脂質體具有可生物降解和免疫原性小等優點，可通過細胞內吞和融合作用，直接將藥物送入細胞內，避免使用高濃度游離藥物。未經修飾的脂質體主要分布在網狀內皮系統發達的組織或臟器，能將藥物靶向到肝臟，即脂質體有被動靶向于肝臟的作用。因此，如果將對心臟和腎臟有毒性的藥物可明顯降低藥物的毒性。孫鋒等用反相蒸發法制備馬藺子素脂質體，其包封率在 98%以上，粒徑分布在100 nm左右。體外釋放實驗方程比較符合Higuchi模型。袁瓊英等制備了甘草甜素脂質體，比較健康志愿者口服甘草甜素脂質體和甘草甜素藥片后的藥動學，發現甘草甜素脂質體較甘草甜素片可促進甘草甜素轉變為甘草次酸以及甘草次酸的吸收。

2.2肝臟的主動靶向給藥

未加修飾的脂質體通過被動靶向過程，只能達到系統水平的靶向，沒有達到器官或細胞水平的精確靶向。預達到器官或細胞水平的精確靶向需在脂質體上耦連某種識別分子，即所謂的配體，目前已有將幾種不同類型的配體連接到脂質體的表面，形成不同類型的配體改進的脂質體。這些配體有：糖、抗原、抗體、蛋白質、肽類等。姜華等以半乳糖為起始物，采用逆相蒸發法制備乳糖衍牛物修飾的去甲斑蝥酸鈉脂質體 （CNL）和去甲斑蝥酸鈉脂質體（GNL）。實驗測得脂質體表面經化合物Gall31-(CH2-CH2-O)2-C14-Hz9修飾后。GNL肝臟靶向效率是CNI的1.8倍，是去甲斑蝥酸鈉注射液的2.9倍。吳超等用薄膜分散法制備甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥脂質體后，經小鼠尾靜脈給藥，采用HPLC法檢測去甲斑蝥素在小鼠肝腎中的濃度隨時間的變化，與去甲斑蝥素水溶液組進行比較。結果GalGAOStNC-LP組在肝臟中組織濃度明顯高于NC-SOL組，肝的靶向指數大于l，而腎的靶向指數小于1。說明甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥脂質體具有肝靶向性，能提高藥物療效，降低毒副作用。

3 心血管的靶向給藥

心腦血管疾病是危害人類生命健康最嚴重最普遍的疾病之一，由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，藥物用量大，有些還會引起毒副作用。因此，靶向性藥物載體特異性將藥物導人心血管病變部位，是國內外心血管藥物研究的一個重大課題。鄧英杰教授領導的課題組自19世紀80年代就開始對脂質體給藥載體系統進行了大量的研究。目前他們已經研制出熱敏長循環脂質體、熱敏磁性脂質體、主動靶向缺血心肌的脂質體給藥系統、水溶性藥物油溶液口服給藥系統、脂質體熱敏感凝膠制劑。針對大部分心血管治療藥物，他們設計制備了心肌靶向脂質體。張靈芝用具有腦組織趨向性的甘露糖，血小板膜纖維蛋白原受體配基RGDS肽和β受體配基烯丙洛爾參入脂質體膜中，制備成靶向脂質體，結果發現甘露糖脂質體攜載的CGRP比單純注射的CGRP在腦脊液和腦組織中的含量明顯增加（P＜0.05或0.01）。王新春等制備的板藍根磷脂脂質體，觀察板藍根磷脂脂質體對內毒素血癥小鼠巨噬細胞膜脂各組成成分的影響。實驗證明板藍根磷脂脂質體具有極其顯著的保護細胞膜脂各組成成分的作用。

4 肺部的靶向給藥

肺靶向脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子層中形成的微型囊泡。此類脂質體屬于長循環脂質體，影響脂質體靶向的主要因素是微粒的粒徑大小與表面性質。研究證實粒徑在7～30 μm的脂質體靜注后在肺部蓄積，表面性質主要是微粒表面所帶電荷及表面親和力。羅霄的課題組應用現代制劑技術通過脂質體載藥的方式制備出了具有較好肺部定位釋藥的燈盞花素脂質體，以安全、無毒副作用的注射用大豆磷脂(SPC)為載體材料，采用薄膜蒸發-探頭超聲法和冷凍干燥法制備燈盞花素脂質體。通過對燈盞花素脂質體的制備工藝、質量評價、小鼠體內的藥代動力學及靶向性研究，達到了肺靶向的作用。

5 結腸的靶向給藥

結腸靶向給藥治療具有很多優點：①有些藥物容易被胃酸破壞或者被胰酶代謝而失去治療作用，而藥物在結腸就不受這些影響，制成結腸靶向給藥系統可以增加其生物利用度；②蛋白多肽類藥物往往在上消化道中被酶降解，口服給藥困難很大，而大腸中蛋白水解酶含量很低，藥物如運送到大腸部釋放，可以解決酶屏障問題；③在夜間發作的哮喘、心絞痛、關節炎等疾病的治療中，藥物在結腸緩慢釋放，將發揮長效作用；④治療結腸疾病如潰瘍性結腸炎、出血性結腸炎、Crohn癥，藥物在病變區直接釋放將更有效；⑤治療結腸直腸癌的靶向給藥系統，可以提高局部藥物濃度，從而提高療效，還可以減少化療藥物對胃腸道的刺激；⑥殺腸蟲藥和結腸診斷試劑的結腸靶向釋放可以減少劑量和副作用。方瑾等采用新型偶聯劑SATA，將抗人體大腸癌的單克隆抗體與紫杉醇脂質體偶聯制成免疫脂質體。檢測結果顯示，脂質體穩定性良好制成免疫脂質體后，單抗免疫活性不喪失。體外細胞毒實驗結果顯示，紫杉醇免疫脂質體對細胞生長的抑制作用有明顯的靶向專一性，對人大腸癌細胞的體外細胞毒作用優于普通脂質體和游離藥物， IC50分別為兩者的6.70 和88.7倍，對非靶細胞的作用與普通脂質體相似。

6 其它靶向給藥

吳燕等采用薄膜分散法制備羥基喜樹堿脂質體，用正交試驗優化了處方，并用氯化殼聚糖包被脂質體以增加其靶向性。 藥物平均粒徑為90.9 nm，平均包封率為68%以上。

脂質體雖然具有其他劑型不可比擬的種種優點，但也表現一系列的不足：①由于一般構成脂質體膜的主要成分為天然磷脂，其分子中均含有不飽和的脂肪酸鏈，卵磷脂的水解氧化可使膜流動性降低，促進藥物滲漏，產生毒性。②用常規方法制得的脂質體易于聚集和融合，有效期較短。中藥脂質體除上述脂質體自身缺陷外，還有以下不足：①中藥成分復雜，存在有效成分提取、分離、精制的困難；②中藥，特別是復方脂質體由“諸多成分協同作用而發揮療效”，在選擇脂質體理想質量控制指標方面尚存在較大困難；③中藥脂質體載藥量較小，有時難以達到有效血藥濃度；④中藥脂質體穩定性較差，有待進一步解決；⑤中藥脂質體滲漏現象的解決存在一定的技術困難；⑥某些脂質體制備工藝復雜，要想從實驗走向大規模生產還有相當一段距離要走。

總之，隨著科學技術的進一步發展，高分子材料的不斷涌現，中藥提取、分離純化技術的改進，新型脂質體研究進一步深入，可以預見中藥脂質體必將得到深入的研究和快速的發展。

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1湖北省黃梅縣杉木鄉衛生院，湖北黃梅 435500

2安徽省蚌埠市第二人民醫院藥劑科，安徽蚌埠 233000