選擇性動脈插管灌注89鍶治療骨腫瘤

范義湘 羅榮城 盧 偉 呂 海

近年來隨著對腫瘤生物學行為認識的不斷深入和介入放射學的發展，新輔助化療為惡性骨腫瘤患者保留肢體及功能帶來了希望，使這類腫瘤的療效有了很大提高［1］。本研究對23例骨腫瘤患者進行動脈插管灌注89Sr治療及灌注化療，并與46例單純插管化療進行療效比較。現將結果報道如下。

資料與方法

1．臨床資料:獲得完整隨訪資料的骨腫瘤患者69例，男性41例，女性28例，患者年齡11～65歲，平均年齡32．5歲。按組織學類型分為:骨肉瘤32例，動脈瘤樣骨囊腫10例，骨巨細胞瘤8例，軟骨肉瘤5例，尤文肉瘤3例，脊索瘤2例，轉移瘤及其他類型8例。所有病例均經活檢、CT或手術病理證實。

2．介入治療方法:采用Seldinger技術行患肢對側股動脈穿刺插管，選擇到患側股動脈內，造影了解腫瘤的供血動脈及腫瘤供血情況，然后將超選擇地插入腫瘤的供血動脈，以造影證實導管位置無誤。化療組(46例)經導管緩慢注入化療藥物，藥物為卡鉑、阿霉素、MTX，劑量根據腫瘤大小、血供等情況而定。綜合組(23例)化療方法同上，并經導管注入89Sr 4mCi。所用設備為AFM數字減影成像系統(GE公司)。介入治療后57例進行手術治療，其中化療組38例，綜合組19例。手術時間為化療后3～4周，平均3．5周。

3．鎮痛效果評價:在治療前及治療后3個月內對所有患者疼痛情況各隨訪1次，手術患者在術前疼痛隨訪。疼痛緩解分為:①顯效:治療后疼痛消失，無需服用鎮痛藥物;②有效:疼痛較治療前明顯減輕，鎮痛藥物用量減少;③無效:與治療前比較疼痛無減輕。兩組間治療效果的差異采用χ2檢驗。

4．病灶療效評價:①組織學分級:參照文獻［2］，根據手術大體標本及光鏡下腫瘤細胞壞死情況，將治療反應分4級:Ⅰ級:幾乎沒有腫瘤細胞壞死;Ⅱ級:輕度有效，腫瘤細胞減少、壞死率＞60%，部分區域尚存腫瘤活細胞;Ⅲ級:有效，腫瘤細胞壞死率＞90%，尚存極少腫瘤活細胞;Ⅳ級:腫瘤細胞全部壞死，未見腫瘤活細胞;②影像學評價:治療后3～4周復查。根據治療前后X線片、CT、MRI提示有腫物縮小、邊緣硬化、軟組織腫塊縮小等征象之一者為有效，無以上征象或有加重征象者為無效。

5．不良反應:觀察患者在治療后有無發熱、惡心、嘔吐以及生命體征變化。同時所有患者治療前和治療后3個月內檢查血常規，以評價骨髓損害程度。白細胞和血小板的變化采用t檢驗。

結 果

1．鎮痛效果:介入治療后綜合組20例患者病情出現不同程度改善，局部疼痛明顯減輕或消失，總有效率為86．9%(20/23);化療組36例疼痛緩解，其余10例需繼續或增加鎮痛藥物治療，總有效率為78．3%(36/46)，兩組有效率無顯著差異(χ2=0．76，P＞0．05)。但綜合組顯效率明顯高于化療組(χ2=7．26，P ＜0．01，表1)。

表1 兩種方法對骨腫瘤的鎮痛效果［n(%)］

2．組織學反應:兩組患者治療后腫瘤壞死情況見表2。若以Ⅰ級+Ⅱ級視為無效，Ⅲ級+Ⅳ級視為有效，化療組和綜合組有效率分別為68．4%(26/38)、84．2%(16/19)，二者無明顯差別(χ2=2．04，P ＞0．05)。但以介入治療3周后統計(表3)，綜合組有效率為100%(12/12)，明顯高于(四格表確切概率P=0．032)化療組66．7%(14/21)。

表2 兩組患者手術切除標本顯微病理顯示治療后腫瘤壞死情況(n)

表3 治療3周后兩組患者治療后腫瘤壞死情況(n)

3．影像學改變:治療后軟組織腫塊縮小、變軟，皮溫降低，及影像檢查提示腫瘤縮小者，在化療組為34例，占 73．9%(34/46)，綜合組為 18 例，占 78．3%(18/23)。X線片或CT顯示腫瘤侵襲性減少，腫瘤中心骨化，骨膜反應形成包殼環繞腫瘤者，在化療組出現15 例(32．6%)，綜合組出現8 例(34．8%)。兩組大多數患者X線片或CT提示軟組織腫塊影縮小，腫瘤邊界變清晰，并出現不同程度密度增高及骨質增生修復。其中綜合組2例患者腫塊內出現斑點樣鈣化，病變趨于“良性化”。

4．不良反應:化療組有7例灌注藥物后出現惡心、嘔吐，發生率為15．2%，其余僅表現輕微的胃腸道癥狀。綜合組出現胃腸道癥狀4例，發生率17．4%，無一例出現心、肝、腎功能改變。化療組治療后16例白細胞、血小板降低，降低幅度分別為基礎值的10．8%、12．9%;綜合組8例血象降低，白細胞、血小板降幅分別為13．1%、14．8%。

討 論

通過選擇性動脈內插管至骨腫瘤靶動脈，以等量或小于靜脈給藥劑量的化療藥物進行動脈內灌注化療，以提高病灶局部藥物濃度，降低全身毒性，從而大大提高了患者的5年生存率，是骨腫瘤新輔助化療方法之一［3］。該方法強調術前靜脈序貫化療6～10周，然后進行腫瘤切除［4］。但由于化療藥物的強烈不良反應，難以單純通過增加藥物劑量來提高療效，故本研究在灌注化療藥物的同時，加用89Sr對病灶進行內照射治療，以使病灶在較短時間內縮小、壞死，提高對腫瘤的治療效率，增加保肢手術的成功率。

本研究結果顯示，綜合組在化療基礎上加用89Sr，鎮痛有效率高達86．9%，雖然鎮痛效果與單純化療組相當，但顯效率明顯高于化療組，說明經導管腫瘤內直接灌注化療與內照射放療對于疼痛的緩解效果比單純灌注化療更優。手術病理檢查表明，兩組患者治療后腫瘤均發生不同程度的壞死，化療組和綜合組有效率分別為68．4%與84．2%，二者雖無明顯差別，在增加病例后可能會顯示顯著性差異。有報道顯示，骨腫瘤患者生存率與術前治療后腫瘤壞死率密切相關，如果術前壞死率＞90%，5年生存率可達80% ～90%;若壞死率 ＜90%，5年生存率 ＜60%［2］。由此可以預測，加用89Sr可以改善患者預后，延長生存期。尤其對于不愿或不能手術的患者，以及手術以后邊緣有殘留的患者，動脈灌注89Sr將對病灶進行更持久的照射，獲得更好的療效。由于腫瘤細胞壞死，瘤體縮小，影像學上顯示腫瘤侵襲性減少，腫瘤中心骨化，少數可出現骨膜反應形成包殼，腫瘤邊界變清晰，甚至病變趨于“良性化”改變，這樣不僅減輕了臨床癥狀，更重要的是可使腫瘤與周圍正常組織有較明顯分界，減少術中出血，從而有利于腫瘤的完整切除，甚至可使原來難以局部切除的腫瘤得以完整切除而使其復發的概率減至最小，此點對于惡性骨腫瘤的保肢有重要意義［5］。

89Sr一般以靜脈注射給藥。本研究嘗試以選擇性動脈灌注方式給藥。一方面，在術前插管化療同時灌注89Sr，沒有增加患者創傷及治療費用;另一方面，藥物代謝研究表明，選擇性動脈灌注治療藥物，可以得到較高的平臺期藥物濃度，升高跨過細胞膜的藥物濃度梯度，使腫瘤對藥物的吸收增加［2］。而腫瘤內的藥物濃度與組織學壞死程度有直接關系，因為大多數治療藥物具有濃度依賴性，濃度增加1倍，殺滅瘤細胞數量增加10倍左右。其原因可能是，選擇性動脈灌注治療可減少治療藥物與血漿蛋白的結合，從而提高病灶藥物攝取量。而靜脈給藥時，藥物進入血液循環，在體內每分鐘循環1次，即有部分藥物與血液成分結合，使游離藥物濃度降低，對瘤細胞的治療作用減少。而且，由于選擇性動脈灌注治療藥物，藥物大部分被病灶攝取，體內游離藥物減少，這樣治療不良反應大大減弱。文獻報道，靜脈注射89Sr，血象一般降低20%左右。本研究中綜合組雖然加用89Sr，但白細胞、血小板出改變輕微，降低幅度僅為12%左右，說明在同種藥物、相同劑量的前提下，選擇性動脈灌注治療藥物，使白細胞、血小板降低及其他不良反應明顯減輕。至于選擇性動脈灌注和靜脈注射89Sr，89Sr在病灶及正常骨組織分布的具體差別，有待進一步研究。

本研究的結果表明，選擇性動脈同時灌注89Sr及化療藥物治療骨腫瘤，對鎮痛及腫瘤細胞壞死的效果優于單純灌注化療，對消化系統與骨髓的不良反應與單純灌注化療無顯著性差異，是一項值得選擇的骨腫瘤新輔助治療方法。

1 Witting JC，Bickels J，Priebat D，et al．Osteosarcoma:a multidisciplinary approach to diagnosis and treatment［J］．Am Fam Physician，2002，65(6):1123-1132

2 郭衛，燕太強．惡性骨腫瘤的化療進展［J］．中華腫瘤雜志，2002，24(5):516-518

3 蔡柚伯，牛曉輝，張清，等．肢體原發成骨肉瘤綜合化療的遠期結果［J］．中華外科雜志，2000，38(5):329-331

4 Ferguson WS，Goorin AM．Current treatment of osteosarcoma［J］．Cancer Invest，2001，19(3):292-315

5 Uchida A，Myoui A，Araki N，et al．Neoadjuvant chemotherapy for pediatric osteosarcoma patients［J］．Cancer，1997，79(2):411-415