精神分裂癥患者的心率變異性影響因素研究進展

鄧 文 徐彩霞 王建國 楊 宇 劉 銳 謝國軍

廣東省佛山市第三人民醫院，廣東佛山 528041

精神分裂癥是一種常見的病因尚未完全闡明的精神疾病之一，常伴有嚴重的功能缺損。研究表明，精神分裂癥患者猝死的幾率是普通人群的三倍。高猝死率可能與疾病和治療相關的代謝綜合征和心血管疾病的增加以及抗精神病藥物治療等因素相關。對精神分裂癥患者猝死的各種風險因素間復雜的相互關系，國內外學者進行了一系列的研究，特別對自主神經功能障礙在精神分裂癥患者中扮演的角色進行了更深入地研究[1]。現綜述如下：

1 心率變異性

1.1 心率變異性機制

心率變異性（heart rate variability，HRV）是指心率節奏快慢隨時間所發生的變化。HRV是分析逐個心動周期的細微時間變化及其規律。這種變化在體表記錄的常規心電圖上常難以測出或因微小而略而不計，常規心電圖上習慣描述的規則的竇性心律不等于沒有HRV。HRV的研究對象是逐次心動周期的時間差別，羅列人體每次心動周期間的差別可顯示出大量貌似無序的參數反映了心率連續的瞬時波動。心率的波動并非偶然而是受體內神經體液的調控，為適應不同的生理狀況或某些病理狀態而做出的反應[2]。

在HRV的機制研究中，重點是研究有關交感和迷走神經對HRV的影響。Samaan的經典實驗證明了迷走神經系統可使心率發生快速變化：在迷走神經受刺激后僅需一個或數個心搏即反映出心率的變化，而切除迷走神經后心率的突然應變即消失。交感神經的興奮或抑制引起心率的改變比較緩慢，需在20 s或更長時間后出現[3]。

1.2 心率變異性的測量

HRV的測量方法包括時域法、統計法以及幾何方法。HRV的時域測量指標包括24 h內全部正常心動周期的標準差（SDNN），即全部正常竇性心搏間期（NN）的標準差（單位：ms）；24 h內5min節段平均正常心動周期的標準差 （SDANN），即全程按5min分成連續的時間段，先計算每5分鐘的NN間期平均值，再計算所有平均值的標準差（單位：ms）；相鄰正常心動周期差值的均方的平方根（rMSSD），即全程相鄰NN間期之差的均方根值 （單位：ms）； 愛丁堡指數 （pNN50），即（NN50/總的 NN 間期個數）×100（單位：%）以及 HRV 的三角指數。HRV目前被認為是預測心源性猝死的最有價值的獨立性指標之一[4-5]。

1.3 心率變異性的應用

Hon和Lee最早在1965年首先提出HRV，他們在胎兒宮內窘迫的研究中首次用R-R間期監測胎兒心率，發現心率變化減少可提示胎兒在宮內窘迫。在70年代，有研究者通過測量不同R-R間期來檢測糖尿患者自主神經病變，發現糖尿病合并自主神經病變的患者，心率變化明顯減少。心率變異性分析已有肯定應用價值的領域[6-9]：①心肌梗死后1～3周內測定HRV，如仍明顯低于正常值則遠期猝死率明顯增加，這已被公認。但HRV的預測正確率并不是很高，如果與其他預測指標（如EF值、心室晚電位、復雜性室早等）聯合應用將明顯提高其預測價值。心肌梗死后跟蹤復查HRV，根據HRV恢復的快慢可對患者的死亡危險性進行評估。②目前已公認的HRV是用于判斷糖尿病患者是否伴有自主神經系統損害最準確、最敏感的指標，其價值已大大超過既往使用的Valsalva試驗、直立試驗及深呼吸試驗等。

2 精神分裂癥患者心率變異性的研究

精神分裂癥多起病于青壯年，約占我國住院精神病患者的50%，慢性精神病患者的60%。研究表明，精神障礙如抑郁癥、精神分裂癥、驚恐發作等均存在自主神經活性失調。HRV分析作為一種檢測自主神經活性的非侵入性指標，在評價心血管疾病的預后和預測急性發作方面有重要意義，其中，SDNN主要反映交感和副交感神經總的活性變化；SDANN反映交感神經張力的變化；24 h內5min節段平均正常心動周期的標準差的平均值（SDANNi）代表交感、迷走神經的雙重作用；rMSSD主要反映副交感神經張力的變化。頻域分析指標的意義：低頻功率（LF）反映交感神經與迷走神經的共同作用，其中交感神經占優勢；高頻功率（HF）主要反映迷走神經張力；LF/HF主要反映交感神經和迷走神經動態平衡。HRV分析是定量自主神經功能活性最有希望的指標之一。自主神經系統和心血管系統關系密切，自主神經的平衡失調是影響心率差異的主要因素[10]。

近年來，許多學者研究證明惡性心律失常，如室性心動過速（簡稱室速）、心室顫動（簡稱室顫）及猝死的發生與自主神經緊張性失衡有關。其中，交感神經活動有觸發惡性心律失常的作用，迷走神經活動則有抗室顫的保護性作用。實驗證明，致命性心律失常的發生率與交感神經活性（SPS）增高、迷走神經活性（PPS）減低相關。Henry等[11]研究雙相障礙（躁狂）和精神分裂癥的HRV，認為雙相障礙（躁狂）患者的心臟HRV、迷走神經張力以及心率復雜性減低，自主神經失調與精神病性癥狀的嚴重程度相關聯。Kikuchi等[12]的研究也認為精神分裂癥患者的自主神經活性是抑制的，抑制程度與精神分裂癥患者的病情嚴重程度相關，與患者的生理、心理或（和）行為癥狀有關，認為可行BPRS或PANSS進行關聯性研究，在其研究中，認為精神分裂癥的自主神經障礙可能導致代謝或心血管的并發癥，最終導致精神分裂癥患者的高死亡率。

3 抗精神病藥物對精神分裂癥患者心率變異性的影響

20 世紀50年代以來，隨著抗精神病藥物的廣泛使用，精神分裂癥臨床緩解率有明顯地提高[13]。近年來，新型抗精神病藥物（又稱非典型抗精神病藥物）的問世，極大地緩解了精神分裂癥的臨床癥狀，使得患者對藥物的依從性良好，減少了病情復發的機會，多數患者預后非常理想。精神分裂癥的治療應當是一種全病程治療，分為急性期、鞏固期和維持期。該病一經確診應立即開始藥物治療，根據癥狀群的表現，可選擇非典型藥物如利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑，或典型藥物如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇或舒必利，也可選用非典型抗精神病藥物氯氮平。抗精神病藥物的心血管系統不良反應常表現為體位性低血壓、心動過速、心動過緩和傳導阻滯。目前研究對于抗精神病藥物引起的QTc延長比較關注。QTc間期延長常會誘發尖端扭轉型室性心動過速（TdP），其極易復發或轉為心室纖顫，猝死的風險很高，這也是導致抗精神病藥物引起的QTc間期延長比較受關注的原因。在長期臨床治療中，氯丙嗪、硫利達嗪及氟哌啶醇等都有可能引起嚴重心律失常，包括致死性QTc間期延長，其中以硫利達嗪最為突出。非典型抗精神病藥物在上市前后的臨床試驗中發現，舍吲哚具有導致QTc間期延長發生的高危險性而被撤回重審；齊拉西酮也在經過擴大樣本的多種藥物平行對照的雙盲試驗中證實QTc間期延長的發生率極低才經過美國FDA批準上市。此外，氯氮平也可能導致心肌炎或損害并引發QTc間期延長，但發生率較低。

目前對于很多藥物，如鈣通道阻滯劑、鎮靜類藥物、抗焦慮藥、止痛藥、麻醉藥、抗心律失常藥、化療藥物等對HRV的影響尚知之甚少。國外有學者提出作用于中樞神經的藥物有心臟毒副作用，與心律失常、猝死相關，精神藥物尤其TCAs如阿米替林和抗精神病藥物如硫利達嗪易引起QT延長導致TdP而引起患者猝死。還有學者對氨磺必利、奧氮平、舍廷多和氯氮平4 種非典型抗精神病藥對心臟自主神經功能的影響進行研究，通過治療前后的HRV檢測，發現氯氮平使心率增加但HRV較少，QTc平均時間在奧氮平、氯氮平及舍廷多治療后均延長，尤其以舍廷多最顯著。還有研究者通過對長期服用抗精神病藥物的精神病患者的HRV和心率、QTc進行研究，認為長期服用抗精神病藥物尤其是氯氮平，更易引起自主神經功能失調和心律失常[14-15]。國內僅費錦鋒等[16]對精神分裂癥的心率變異性進行了初步探討，認為精神分裂癥患者的交感神經張力明顯下降，迷走神經的張力明顯增高，交感和迷走神經的均衡性受到破壞，迷走神經明顯占優。但是其研究僅有26例患者，未考慮藥物、疾病嚴重程度等對HRV的影響，而且是非24 h動態心電圖進行評估，結論與國外Henry等[11]的研究結果不同。

猝死常無先兆，發生突然，在精神科的臨床工作中需要積極預防。由于HRV能反映自主神經功能紊亂，預測猝死危險性，因此，探討精神分裂癥患者HRV的相關因素，對高危猝死患者進行早期發現、診斷、治療，有重要的臨床意義[15]。

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