術中區域性植入緩釋氟尿嘧啶預防進展期胃癌術后復發和轉移

魏海云 周 瑋 黃 凱 (江西省腫瘤醫院腹部外科，江西 南昌 330029)

術中區域性植入緩釋氟尿嘧啶預防進展期胃癌術后復發和轉移

魏海云 周 瑋 黃 凱 (江西省腫瘤醫院腹部外科，江西 南昌 330029)

目的探討進展期胃癌術中使用氟尿嘧啶植入劑對術后患者復發和轉移的影響。方法將100例進展期胃癌患者隨機分為兩組，治療組于根治術(D2)后在腹腔內給予緩釋氟尿嘧啶植入劑800 mg治療，術后3 w進行6個周期常規化療;對照組于根治術(D2)后在腹腔內留置5-氟尿嘧啶1 000 mg，術后化療方案同治療組。結果治療組與對照組術后2年無瘤生存率、生存率、局部復發率分別為84.4%vs65.1%，93.3%vs 76.7%，4.4%vs20.9%，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療組與對照組術后2年遠處轉移率分別為13.3%、14.0%，無統計學差異(P＞0.05)。結論術中使用氟尿嘧啶植入劑可以降低進展期胃癌根治術后腫瘤局部復發，并提高患者的生存率。

進展期胃癌;氟尿嘧啶植入劑;緩釋;區域化療

盡管外科手術方法不斷改進以及放療、化療、生物免疫療法和中醫中藥的發展，但進展期胃癌患者的預后并不理想，其主要原因是根治性手術后，多數患者在術后兩年內局部復發和(或)遠處轉移〔1，2〕;而腹腔內游離癌細胞和殘留微小癌灶的存在是胃癌術后腹腔內復發和肝轉移的主要因素。在原發腫瘤病灶切除后24 h內，殘留癌細胞可發生動力學改變，呈加速增殖狀態;患者免疫抑制狀態也降低了機體對癌細胞生長的防御能力，大量G0期癌細胞進入增殖期，此時對化療的敏感性最高〔3〕。為了探討預防進展期胃癌術后復發和轉移的新途徑，我院開展在進展期胃癌術中使用氟尿嘧啶植入劑進行早期腹腔區域性化療的研究，觀察其對患者術后復發和轉移的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年3月至2009年3月在本院行胃癌根治術(D2)的100例進展期胃癌患者的臨床資料，其中男62例，女38例，年齡29～70歲，中位年齡53.4歲。隨機分為兩組，每組50例。治療組關腹前在腹腔內區域性植入緩釋氟尿嘧啶植入劑800 mg;對照組在腹腔內留置5-氟尿嘧啶1 000 mg。手術操作由一組固定醫師執行，兩組患者均于術后3 w進行6個周期常規化療。兩組患者性別、年齡、病變部位、病理分型以及腫瘤分期等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 植入方法

表1 患者臨床資料(n，n=50)

1.2.1 藥物選擇 采用的植入用緩釋氟尿嘧啶——中人氟安是國家食品藥品監督管理局批準的第一個抗腫瘤植入用新藥，外形為直徑0.8 mm、高4 mm的圓柱體，由安徽中人科技有限責任公司及合肥工業大學控釋藥物研究室研制，蕪湖中人藥業有限責任公司生產，現已應用于臨床，植入方法簡便、易掌握。

1.2.2 植入方式 對已行根治性手術的患者，可直接均勻手術野、腹盆腔撒布;并可用可降解紗布包裹粒子貼在不易植藥的部位，但應距吻合口＞2 cm，單點給藥不超過100 mg，兩間距＞3 cm〔4〕。技術關鍵在于術中區域給藥部位。見表2。

1.3 術后化療與隨訪 術后3 w開始6個周期的輔助化療，化療方案為FOLFOX4。對照組手術方式同治療組，關腹前在腹腔內留置5-氟尿嘧啶1 000 mg，術后化療同治療組。所有患者采取門診或電話隨訪，術后每3個月復查血清腫瘤標志物:CEA、CA19-9和腹部B超。每半年復查腹盆腔CT和胃鏡，有可疑復發者及時復查。完成術后全程靜脈化療的患者才列入統計分析，治療組和對照組分別成功隨訪45例及43例患者。見表3。兩組病例并未因失防而出現有統計學意義的差異(P＞0.05)，仍具可比性。

表2 術中給藥部位與劑量(mg)

1.4 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件進行統計學處理，率的比較采用χ2檢驗。

表3 有效隨訪病例資料(n)

2 結果

2.1 術后并發癥 兩組病人在腹腔出血、腹腔感染、化學性腹膜炎、吻合口漏、切口感染等方面無統計學差異(P＞0.05)，但在腹腔引流及遲發性粘連性腸梗阻方面，治療組較對照組增多，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

2.2 術后2年無瘤生存率、生存率、局部復發率、遠處轉移率比較 治療組術后2年無瘤生存率、生存率、局部復發率均優于對照組組間，比較有統計學差異(P＜0.05)，而遠處轉移率比較則無統計學差異(P＞0.05)。見表5。

表4 術后并發癥(n)

表5 兩組術后2年無瘤生存率、生存率、局部復發率、遠處轉移率比較〔n(%)〕

3 討論

雖然胃癌的治療已日趨規范化，有標準的手術根治方式以及完善的手術前后綜合性治療，但我國胃癌的5年生存率卻沒有明顯改善，進展期胃癌的治療效果尤其不樂觀。腹腔內微小殘留癌灶是術后復發和轉移的主要原因，(1)T3、T4期腫瘤的漿膜浸潤;(2)手術中陽性淋巴結、淋巴管切斷溢出的癌細胞;(3)癌組織中丟失的血液進入腹腔〔5〕。目前得到廣泛認同的造成胃癌術后腹膜復發的主要機制為“種子-土壤”學說:首先，系癌細胞脫落入腹腔內，形成復發的“種子”;腹膜表面由于受到手術解剖等機械性損傷，使腹膜間皮下結締組織裸露，形成了癌細胞易于種植的“土壤”，而在腹腔內的游離癌細胞有能力存活;同時，手術的創傷和創面愈合過程可以促進癌細胞種植于腹膜。在創面愈合的早期，血漿纖維蛋白大量外滲，形成所謂“誘捕腫瘤細胞沉淀”，纖維蛋白樣滲出液包裹腫瘤細胞形成“保護隔離層”，阻止機體免疫活性細胞的吞噬作用。在該過程中由于癌細胞表面存在多種黏附分子，進一步促進著床于腹膜并進而增殖，整合素可促進腫瘤細胞對蛋白的依附;炎性細胞浸潤以及生長因子的刺激易使腫瘤細胞種植于腹膜，并生長增殖;創面愈合所形成的瘢痕組織進一步包裹和保護了腫瘤細胞。上述因素造成了常規的腹腔內灌洗并不能清除癌細胞。

氟尿嘧啶屬周期特異性抗癌藥物，主要作用于S期，其對腫瘤細胞的殺傷作用呈時間依賴性，最低有效抑瘤濃度血漿中為0.1μg/ml，組織中為 0.05μg/g，人體血液中半衰期約15 min，靜脈滴注結束后維持有效濃度時間約2 h，腹腔灌注時濃度約1 000～2 000μg/ml，維持有效濃度的時間僅6～8 h，只能作用于約10% ～25%處于S期的癌細胞。即便這樣，國內外文獻報道術中行5-FU腹腔化療，術后1、2、4年生存率均明顯高于未行腹腔化療者。植入用緩釋氟尿嘧啶可在體內緩慢釋放，治療區域的濃度可達0.5～30μg/g，維持時間360 h以上〔6〕，其作用時間可覆蓋絕大多數增殖期的癌細胞，從而提高療效。在大幅度降低全身藥物濃度、對正常組織產生毒性較小的前提下，減少腹腔化療的不良反應。而化療療效主要取決于腫瘤部位藥物濃度和作用時間的乘積(C×T)〔7〕，腫瘤部位一次植入氟尿嘧啶植入劑在局部產生的C×T約為靜滴一個療程的20～500倍，可顯著提高植藥局部濃度與作用時間，有利于殺死在腹腔內種植生長的癌細胞;且其給藥方便，可植入癌種殘留灶及周邊易擴散復發的正常組織內。國內多家醫療單位曾在進展期胃癌、結直腸癌、胰腺癌患者術中使用該藥物，研究結果提示，該藥物釋放活性5-FU的能力可持續15 d以上，藥物使用方便，未觀察到與使用藥物明顯相關的不良反應和毒副作用，而且不干擾病人術后全身輔助治療的正常進行〔8〕，具有良好的臨床應用前景。

本研究結果表明進展期胃癌術后腹腔內應用氟尿嘧啶植入劑能減少局部復發并提高患者生存率，而且并不明顯增加術后并發癥。本研究治療組中出現3例遲發性粘連性腸梗阻，分別發生于術后1個月、11個月、18個月，均由藥物骨架棒粘連造成。目前，可降解的骨架棒正在研發之中，可消除該藥物的這種副作用。治療組中術后腹腔引流明顯增多，除留置腹腔引流管時間延長以外，未對患者造成其他不良反應。

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2 TakashiM，Shinya S，Kenji S，et al.Mechanisms of peritonealmetastasis after operation for non-serosa-invasive gastric carcinoma:An ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritonealmetastasis〔J〕.Clin Cancer Res，2003;9(2):678-85.

3 Yoo CH，Noh SH，Shin DW，et al.Recurrence following curative resection for gastric carcinoma〔J〕.Br JSurg，2000;87(2):236-42.

4 陳開運，向國安，王漢寧，等.射頻消融及125I粒子植入在預防肝癌切除術后局部復發的作用〔J〕.中華腫瘤雜志，2007;29(8):626-8.

5 劉華頂，王世亮，武四化，等.緩釋氟尿嘧啶植入劑在大腸癌患者的藥動學研究〔J〕.中國新藥雜志，2005;14(10):1199-201.

6 朱雯怡，范躍祖，閻 波.局部植入化療對結腸吻合口愈合的影響〔J〕.中國普外基礎與臨床雜志，2007;14(2):192-5.

7 劉華頂，王世亮，武四化，等.術中植入緩釋氟尿嘧啶治療大腸癌臨床研究〔J〕.腹部外科雜志，2005;1(83):175-6.

8 魏 國，畢建威，申曉軍，等.中晚期胃癌術中腹腔內植入氟尿嘧啶緩釋劑37例〔J〕.中國腫瘤，2007;16(4):286-8.

R735

A

1005-9202(2012)12-2478-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.014

江西省衛生廳科技計劃項目(No.20083087)

魏海云(1970-)，男，副主任醫師，主要從事腹部腫瘤外科疾病研究。

〔2011-09-20收稿 2011-12-10修回〕

(編輯 徐 杰)