吉美嘧啶及其關鍵中間體的制備

馬玉貞，張廣洲

(1.山東商業職業技術學院生物工程學院，山東濟南250103;2.山東省醫藥工業研究所，山東省化學藥物重點實驗室，山東濟南250101)

5－氯－4－羥基－2(1H)－吡啶酮(吉美嘧啶，Gimeracil，CDHP，Ⅰ)是抗胃癌藥Cefecone(吉美嘧啶，呋氟脲嘧啶，氧嗪酸鉀)三種組分之一。氟脲嘧啶是5－氟尿嘧啶的前藥，口服吸收效果好，并在肝內逐漸轉化為5－氟尿嘧啶。吉美嘧啶通過抑制二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制5－氟尿嘧啶的降解，較長時間維持了5－氟尿嘧啶在血漿和腫瘤組織中的濃度，從而增強了抗腫瘤活性［1］。Cefecone最初主要用來治療腸癌和直腸癌，目前被認為是治療晚期胃癌很有市場的抗腫瘤藥之一。而吉美嘧啶作為其中一種有效成分，穩定高效制備高純度的吉美嘧啶一直吸引著有機合成工作者。

目前，制備5－氯－4－羥基－2(1H)－吡啶酮的方法主要有以下幾種:

Kolder分別以4－硝基吡啶－N－氧化物、3－氧代－1，5－戊二酸二乙酯和1－甲氧基－1－丁烯－3－炔為起始原料分別合成吉美嘧啶，但是步驟長、收率低，且用到封管等特殊裝置，實用價值不高，很難實現工業化［2～4］。

Shin－go yano等［5］開發了一種新的合成方法。以丙二腈為起始原料，經過4步反應，文獻報導粗品總收率74%。

郝玲花等［6］重復了上述路線，并提出了改進的方案。在進行氯化時，提出了用N－氯代丁二酰亞胺(NCS)來代替磺酰氯，重復的總收率為65.6%。

徐云根等［7］也是采用了丙二腈路線，他們在研究上述路線的基礎上，做出了改進，制備分離出新的中間體Ⅱ。在氯化時，通過將前一步中間體加入到過量的磺酰氯中，制備出Ⅱ，最后在48%HBr(aq)中水解Ⅱ得到目標產物。

上述文獻中的方法，都是用重結晶的方法來提純最后產品，收率低且效果差，很難將吉美嘧啶的單雜控制在0.1%以下。我們對上述工藝進行了詳細研究和改進，摸索出了一種制備將單雜控制在0.1%以下的吉美嘧啶的方法。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑 熔點儀(Stuart SMP3);丙二腈(分析純);原乙酸三甲酯(工業級);1，1－二甲氧基三甲胺(工業級);磺酰氯(分析純);48%氫溴酸(分析純)。

1.2 1，1－二氰基－2－甲氧基－4－(N，N－二甲基氨基)－1，3－丁二烯的合成 500 mL的三口瓶中，加入66 g(1.0 moL)的丙二腈和156.1 g(1.3 moL)的原乙酸三甲酯，攪拌混合，升溫至80℃，開始回流，溶液顏色為淺黃色，回流反應4 h，內溫在65℃。逐漸降溫至室溫，緩慢滴加143 g(1.2 moL)1，1－二甲氧基三甲胺，體系顏色逐漸變為深紅色，升溫至回流，保溫回流反應2 h，冷卻至室溫，攪拌析晶2 h，析出大量紅色固體，過濾，水洗，干燥得橘黃色結晶固體129 g，收率73%，mp:139～141℃(文獻值［5］128～129℃)。

1.3 3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮的合成 1 L的三口瓶中，加入120 g(0.68 moL)的1，1－二氰基－2－甲氧基－4－(N，N－二甲基氨基)－1，3－丁二烯，加入540 mL 80%的醋酸水溶液，升溫至110℃回流，溶液顏色由深紅色逐漸變為淺黃色，保溫回流反應4 h，降至室溫，攪拌析晶2 h，過濾，水洗，干燥，得淺黃色針狀結晶93 g，收率91%，mp: 280～282℃(文獻值［5］:293～294℃)。

1.4 5－氯－3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮的合成1 L的三口瓶中，加入75 g(0.5 moL)3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮，再加入750 mL的冰醋酸，控溫在20～25℃，緩慢滴加磺酰氯87.75 g(0.65 moL)，后升溫至50℃，體系溶清，呈淺黃色，保溫反應4 h。反應結束后降至室溫，減壓濃縮蒸除溶劑，加入300 mL水攪拌，過濾干燥，得粗品78 g，收率84.8%。

精制:2 L的反應瓶中，加入上述粗品78 g，加入1 200 mL水，攪拌，緩慢滴加10%氫氧化鈉水溶液，固體逐漸溶解，調體系pH值至9.3，過濾，濾液用醋酸回調pH至5，析出大量白色固體，過濾水洗干燥，得精制品約70 g。精制收率90%，mp:205～206℃(文獻［5］:209～211℃)。HPLC有關物質大于99.8%，單雜小于0.1%。

1.5 5－氯－4羥基－2(1H)吡啶酮 500 mL的三口瓶中，加入60 g 5－氯－3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮，再加入420 mL 48%HBr溶液，升溫至123～125℃，回流反應24 h，減壓濃縮，得固體，加入200 mL水溶解，用20%氫氧化鈉調體系pH值到4.過濾，水洗，干燥得白色固體42.5 g，收率90%，mp:263～265℃(分解)，HPLC有關物質99.9%(文獻:277～279℃，分解)。

2 結果與討論

2.1 在目標化合物的ESI(+)－MS圖中，已明顯出現m/z為146的［M+H］+準分子離子峰，證實目標化合物的分子量為145.55。從其質譜圖中均可找到［M+H－H2O］+峰，其m/z為128，更能確證目標化合物即是吉美嘧啶，碎片離子裂解為

2.2 本工藝以丙二腈和原乙酸三甲酯為起始原料，經過縮合、閉環、氯代及水解脫保護基，合成出目標產物。此工藝的創新之處在于摸索出了精制關鍵中間體5－氯－3－氰基－4－甲氧基－2(1H)吡啶酮的方法，保證了最后一步水解后的產品的純度，雜質檢測圖譜(見圖1)。

此工藝起始原料易得，反應條件溫和，易于控制，總收率大于45%，適用于工業化生產。

［1］ Ichikawa W，Takahashi T，Suto K，et al.Thymidylate synthase predictive power is overcome by irinotecan combination theracy with S－1 for gastric cancer［J］.British Journal of Cancer，2004，91(7):1245－1250.

［2］ Kolder C R，Den Hertog H J.Synthesis and reactivity of 5－chloro－2，4－dihydroxypridine［J］.Rec Trav Chim，1953，72(2):285－295.

［3］ Den Hertog H J，Kolder C R.Migration of halogen atoms in halogeno－derivatives of 2，4－dihydroxypridine［J］.Rec Trav Chim，1953，72(8):853－858.

［4］ DEN H H J，COMBE W P，KOLDER C R.The reactivity of halogen atoms occupying positions 3 and 5 in 2，4－dihydroxy－pyridine［J］.Rec Tray Chim，1953，73(4): 704－708.

［5］ Shio－go Yano，Tomoyasu Ohno，Kazuo Ogawa.Convenient and practical synthesis of 5－chloro－4hydroxy－2(1 H) pyridinone［J］.Heterocycles，1993，36(1):144－148.

［6］ 郝玲花，周潔，孫延龍，等.吉莫斯特的合成［J］.沈陽藥科大學學報，2005，22(6):420－421.

［7］ 徐云根，毛丹，張飛皇.5－氯－4－羥基－2(1H).－OH啶酮的制備方法及中間體:中國，(N)19159764［P］.2006－09－08.