羥苯磺酸鈣在健康大鼠體內的藥代動力學研究

田淑艷，趙海山，劉 鐸，陳秋晨，魏敏杰

(中國醫科大學藥學院，遼寧沈陽 110001)

羥苯磺酸鈣可降低毛細血管通透性、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度，防止血栓形成，還可抑制組胺、5-羥色胺、緩激肽和前列腺素等血管活性物質釋放引起的毛細血管高滲。臨床上羥苯磺酸鈣主要用于治療糖尿病、腎病及糖尿病引起的視網膜病變，還可用于血栓性疾病以及心臟疾病。羥苯磺酸鈣在大鼠體內的藥代動力學研究尚未見文獻報道。本文采用高效液相色譜法測定羥苯磺酸鈣在大鼠體內的血藥濃度變化過程，用DAS 2.0軟件計算相關藥代動力學參數。

1 材料與方法

1.1 儀器 Waters 2487型雙波長檢測器，Waters 600E高壓恒流泵;Waters Empower色譜工作站;AUW120D電子分析天平(美國奧豪斯公司)。

1.2 試劑與藥品 羥苯磺酸鈣對照品，對乙酰氨基酚對照品:中國藥品生物制品檢定所;乙腈和甲醇為色譜純;水為去離子水。

1.3 動物 SPF級 Wistar大鼠12只，♀♂各半，體質量(225±25)g，由中國醫科大學試驗動物中心提供。試驗動物生產許可證號:SCXK(遼)2003-0009，試驗動物使用許可證號:SYXK(遼)2003-0013。

1.4 色譜條件 色譜柱為迪馬公司Diamonsil C18(4.6 mm ×200 mm，5 μm)，流動相為乙腈 ∶水(9∶91，水相含0.078%醋酸銨，0.3%三乙胺，醋酸調pH至3.5)，檢測波長為301 nm。流速:1.0 ml·min－1;進樣量:20 μl。

1.5 血漿樣品處理 取血漿樣品100 μl，加內標溶液5 μl，加200 μl乙腈，混勻，10 000 r·min－1離心5 min，取上清200 μl，氮氣吹干，殘渣用100 μl流動相溶解，10 000 r·min－1離心5 min，取20 μl上清進樣分析。

1.6 藥代動力學研究與統計分析 將12只健康大鼠試驗前一晚禁食，于當日清晨取0 h空白血樣，按164.4 mg· kg－1劑量灌胃給藥，分別于0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0 h眼眶取血0.3 ml，進行血藥濃度分析［1］。將各時間點數據輸入DAS 2.0統計軟件計算藥代動力學參數。

2 結果

羥苯磺酸鈣的血藥濃度－時間數據用DAS 2.0軟件處理，其藥代動力學特征用統計矩參數表示，結果見Tab 1。

3 討論

羥苯磺酸鈣有多種劑型，不同劑型的羥苯磺酸鈣對藥動學參數影響不大，健康受試者單劑量口服500mg羥苯磺酸鈣，Cmax和結果如下:片劑為(10.3±2.3)mg·L－1和(4.7±1.4)h;分散片為(10.9±3.1)mg·L－1和 (4.3± 1.6)h［2］;顆粒劑為(10.8±3.0)mg·L－1和 (4.1±1.4) h;膠囊劑為(11.8±3.3)mg·L－1和 (4.1±1.5)h［3］。但也有報道單劑量口服500 mg羥苯磺酸鈣，分散片和膠囊的明顯延長，分別為(9.5±5.0)h和(8.6±3.6)h［4］。飲食結構對羥苯磺酸鈣的藥動學參數影響較大，禁食可加快羥苯磺酸鈣的吸收［5］。羥苯磺酸鈣在大鼠體內的與健康受試者基本一致，但Cmax明顯升高。

Tab 1 Pharmacokinetic parameters in rats after a single po dose of calcium dobesilate(n=12)

本試驗用高效液相色譜法測定大鼠血漿中羥苯磺酸鈣藥物濃度，方法準確、靈敏、重現性好，能夠用于羥苯磺酸鈣在大鼠體內的藥代動力學研究，為人體內羥苯磺酸鈣的藥代動力學研究提供參考。

［1］ 李 捷，繆 珊，王四旺，等.HPLC法測定大鼠血漿中色胺酮的濃度及藥代動力學參數［J］.中國藥理學通報，2012:28 (2);270－4.

［1］ Li J，Miao S，Wang S W，et al.Determination of tryptanthrin in rat plasma by HPLC and its pharmacokinetic parameters［J］.Chin Pharmacol Bull，2012:28(2);270－4.

［2］ 黃 露，葛苗苗，舒成仁，等.羥苯磺酸鈣分散片的生物等效性［J］.中國醫院藥學雜志，2010:30(11);931－3.

［2］ Huang L，Ge M M，Shu C R，et al.Study on bioequivalence of calcium dobesilate dispersible tablets in chinese healthy volunteers［J］.Chin Hosp Pharm J，2010:30(11);931－3.

［3］ 夏素霞，唐 思，王月敏，等.羥苯磺酸鈣顆粒劑在健康人體的藥代動力學和生物等效性［J］.中國臨床藥理學雜志，2008:24(6);505－8.

［3］ Xia S X，Tang S，Wang Y M，et al.Pharmacokinetics and bioequivalence of calcium dobesilate granules in healthy volunteers［J］.Chin J Clin Pharmacol，2008:24(6);505－8.

［4］ 彭高偉，許國賓.高效液相色譜法測定血漿中羥苯磺酸鈣及其人體相對生物利用度研究［J］.中南藥學，2006:4(3); 204－6.

［4］ Peng G W，Xu G B.HPLC determination of calcium dobesilate in human plasma and its relative bioavailability［J］.Central South Pharm，2006:4(3);204－6.

［5］ 繆麗燕，張 華，錢美英，等.進食對羥苯磺酸鈣膠囊在健康人體內藥動學的影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2007:26 (3);196－9.

［5］ Miao L Y，Zhang H，Qian M Y，et al.Effects of different diet on pharmacokinetis of calcium dobesilate in healthy volunteers［J］.Chin J New Drugs Clin Rem，2007:26(3);196－9.