藥用菌防治老年癡呆研究進展

汪雯翰，張勁松，楊 焱，顏夢秋

農業部南方食用菌資源利用重點實驗室國家食用菌工程技術研究中心上海市農業遺傳育種重點開發實驗室上海市農業科學院食用菌研究所，上海 201403

隨著醫療技術和生活水平的不斷提高，人類的壽命也越來越長，而以阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)為代表的老年性癡呆疾病也逐漸成為世界生命科學研究的熱點題。老年性癡呆是一種原因不明以認知功能減退為主要臨床表現的神經系統退行性疾病，主要表現為進行性智能障礙，記憶力減退，伴有人格和情感改變。德國醫生Alois Alzheimer于1907年首先發現了第一例此病病例，所以該病被命名為Alzheimers diease，中文譯名為“阿爾茨海默病”，簡稱AD。隨著我國人口老齡化的日益嚴重，老年性癡呆已越來越成為一個嚴重的社會問題。20世紀90年代末，我國對全國的AD發病率進行了調查，據統計我國已有1.29億人口超過60歲，老年人占總人口的比例已達0.15%，從而使我國提前邁入老年化社會。值得注意的是，老年性癡呆發病率約占60歲人口的10%左右，其中AD占5%左右，在我國估計已有約645萬病人，而隨年齡每增加5歲，AD的患病率將增加兩倍，在85歲以上的老人中發病率將達到9.11%，因而老年癡呆已位列于心臟病、腫瘤和腦卒中之后，成為了老年人的第四大死因，給患者家庭和社會造成了很大的負擔及壓力［1，2］。研究者最初發現AD患者腦部往往會出現由神經末端退化而圍成的蛋白質斑塊，這種異常的斑塊被稱為“老年斑”，而Mclellan等［3］對此斑組成成份的研究發現此斑核由不溶性淀粉樣β蛋白組成。淀粉樣β蛋白作為AD主要病征，能導致神經元損傷和認知功能的衰退，從而被認為是此病的直接病因［4，5］。萬瑞香等［6］的研究發現存在于患者腦部的淀粉樣蛋白沉淀會引起線粒體腫脹，導致線粒體能量代謝異常和活性氧釋放增加，從而激活Caspase-3和Caspase-9途徑引起細胞神經元凋亡和死亡，發揮其細胞毒作用。

藥用菌是指具有藥效學功效的一類大型食用菌。藥用菌由于其自身具有抗癌、提高免疫力和安神助睡眠等藥用價值，已倍受人們的關注。我國民間對藥用菌的認識及利用最早可追溯到距今六七千年前的仰韶文化時期。近年來，隨著藥用菌研究從營養型的傳統食品向生理調節型的功能食品轉變，與藥用菌相關的功能性食品的開發和利用也越來越受到重視。本文就藥用菌抗AD藥效學功效的研究進展進行較全面的闡述。

1 靈芝

靈芝是研究最為深入和廣泛的藥用菌，其抗癌和提高免疫力等藥效學功效已經被人們所熟知，而這幾年來關于靈芝多糖或小分子提取物治療AD的報道則越來越常見。Lai等［7］利用淀粉樣β蛋白損傷的大腦皮層神經元細胞作為實驗模型，通過免疫熒光實驗發現在細胞培養液中添加靈芝多糖水提物可以維持神經元突觸中突觸蛋白的表達，從而減輕淀粉樣沉淀的細胞毒作用。靈芝三萜類化合物屬于小分子物質，黃勇攀等［8］研究者利用形態學觀察方法，發現三萜類化合物能明顯改善Aβ25-35引起大鼠腦組織海馬CA1區神經元的退行性變化。學習記憶能力下降是AD最重要的病理特征，檢測小鼠空間記憶能力的水迷宮實驗發現AD小鼠尋找水中平臺時間要遠遠長于正常小鼠，而通過腹腔注射靈芝多糖水提物可以明顯縮短此時間，從而起到改善小鼠空間記憶能力的效果［9］。AD的發生與腦部氧化水平高低有著密切的聯系，給小鼠提前飼喂靈芝孢子粉可以減輕在小鼠海馬區注射鏈脲霉素引起的氧化水平升高，從而起到預防AD發生的功效［10］。存在于線粒體中的呼吸鏈功能混亂會導致活性氧自由基的大量產生并引起腦部氧化水平上升，研究結果提示給小鼠注射靈芝乙醇提取物可以顯著性提高老年小鼠腦部琥珀酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶、丙酮酸脫氫酶和復合體I和II活性，起到治療神經退行性疾病的功效［11］。衰老小鼠的實驗也取得了相似成果，研究者發現給衰老小鼠飼喂靈芝乙醇提取物，會提高腦部線粒體內錳超氧化物歧化酶，谷胱甘肽過氧化物，酶谷胱甘肽-S-轉移酶和過氧化氫酶酶活性，并降低線粒體內谷胱甘肽、晚期氧化蛋白產物、脂質過氧化物和活性氧濃度，以上研究結果提示靈芝可通過其良好的抗氧化活性預防并治療老年癡呆［12］。從靈芝子實體中獲得三萜類化合物具有良好的神經突觸神經因子和腦源性神經營養因子的類似功效，因而對癡呆的治療具有良好的輔助性功效［13］。除了阿爾茨海默氏病以外，帕金森病也屬于老年癡呆疾病，腦部多巴胺神經元的大量死亡是引起此病的直接誘因，靈芝孢子油則可以顯著性抑制此類神經元的死亡，降低此病的發生概率［14］。

2 猴頭

猴頭是被人們熟知的藥食兼用菌，在民間被稱為“山珍”。猴頭在治療消化道疾病上的良好功效已被大家所接受，而隨著對其藥用學功效認識的不斷深入，其治療AD的功效也被人們所逐漸接受。AD的發生是由于腦部神經非正常的大量死亡所引起，而由猴頭提取的二亞油酰磷脂酰乙醇胺可以顯著性降低由內質網應激引起的死亡發生，起到神經元保護作用［15］。NGF是神經細胞中重要的一種功能蛋白，其主要作用于中樞神經系統中的膽堿能神經，與神經元的分化，生存和再生有著密切的聯系，并且NGF添加可以治療AD，研究者發現猴頭能顯著性提高神經元中NGF蛋白的表達［16］。在由D-gal誘導的小鼠AD模型中，通過腹腔注射猴頭水提物和醇提物，均顯著性增加腦內NGF和降低腦內Aβ1-40蛋白表達水平［17，18］。Mori等［19］在 Aβ25-35蛋白誘導的AD小鼠模型中發現，小鼠的學習和記憶能力均會受到損傷，而在給小鼠飼喂猴頭粉末可以顯著性改善AD小鼠的學習記憶能力。

3 桑黃

桑黃作為藥用菌中的后起之秀，其在國內的研究尚處于起步階段。桑黃是一種廣泛分布在我國東北和華北地區，在民間又稱為桑臣、桑耳、胡孫眼和桑黃菇［20］，《本草綱目》記載桑黃能“利五臟，宣腸胃氣，排毒”。雖然國外對桑黃的抗腫瘤［21］、抗氧化［22］和抗纖維化［23］.藥學活性有了一些的研究，但是關于桑黃抗AD活性成分及其信號通路的研究則較為少見。本實驗室的前期研究發現桑黃中有機溶劑萃取相在蛋白誘導的AD神經元篩選模型中表出現良好的抗癡呆藥效學活性;而與AD發病密切的相關NaN3能量代謝障礙模型中，桑黃有機溶劑萃取相的添加可以顯著性提高細胞活力，并有效降低細胞早晚期凋亡率和β-半乳糖苷酶活性，以上研究結果提示桑黃有機溶劑萃取相在細胞水平上表現出良好的抗 AD 藥效學活性［24］。Song等［25］也通過實驗發現桑黃提取物具有良好的抗氧化活性，因而預示其具有抗AD的藥效學功效。

4 蛹蟲草

冬蟲夏草雖然是一種被公認具有良好藥效學活性的藥用菌，但是由于其人工裁培技術還不成熟，導致價格近年來持續走高，而蛹蟲草的人工栽培技術已經相當成熟，并且其具有與冬蟲夏草相似的藥效學功效，因而已越來越被人們所重視。“滋陰潤肺，補腎壯陽”的功效已被人們熟知，而隨著研究者對蛹蟲草藥效學功效認識不斷深入，其延緩老年癡呆的作用已逐漸被揭示。治療AD最直接的證據來自于AD患者服用蛹蟲草以后的療效觀察，研究者發現患者服用蛹蟲草后收到了良好的效果，能顯著性抑制患者體內由自由基誘導的線粒體腫脹和脂質過氧化反應，提高血漿皮質醇皋丸酮含量、增強機體單核巨噬細胞吞噬功能［26，27］。在動物水平上的實驗則進一步驗證了以上結果，研究者發現由D-gal誘導小鼠AD模型中，通過飼喂蛹蟲草提取物能提高小鼠腦部各種抗氧化酶活性以及減少氧自由基產生，并進一步改善小鼠的學習記憶能力［28-30］。研究者除了驗證蛹蟲草子實體提取物抗癡呆活性以外，還進一步觀察了蛹蟲草菌絲體提取物此方面的藥效學活性，研究發現菌絲體可以明顯抑制β-淀粉樣蛋白誘導的SK-N-SH神經元死亡，以此為基礎，通過小鼠AD模型實驗進一步發現通過腹腔注射的方法，菌絲體提取物可以通過抑制小鼠體內自由基礎的產生，改善小鼠的空間學習記憶功能，起到治療AD 的良好功效［31］。

5 其他藥用菌

除了以上四種藥用菌以外，國內外學者對樺褐孔菌、灰樹花、阿魏蘑菇和大團囊蟲草等藥用菌的抗AD及其相關功效進行了探索性的研究。研究者發現在慢性鋁中毒AD模型中，給大鼠灌胃阿魏菇水提物可以降低腦組織中乙酰膽堿酯酶，升高Na+-K+-ATP酶活性，改善大鼠的學習記憶能力，延緩老年AD的發生［32］。在小鼠健忘模型中，小鼠學習記憶能力及乙酰膽堿酯酶活性、乙酰膽堿水平和亞硝酸鹽含量均是判斷健忘是否發生的直接或間接指標，通過口服樺褐孔菌甲醇提取物，可以顯著性改善學習記憶能力，降低腦組織勻漿內乙酰膽堿酯酶活性和保持乙酰膽堿水平［33］。在前面的綜述中已提到蛹蟲草在臨床上表現出良好的抗AD效果，而同屬于蟲草屬的大團囊蟲草在細胞試驗中也被發現，其提取物可以明顯抑制β淀粉樣沉淀誘導的神經元細胞死亡，并在動物模型中能改善同樣由β淀粉樣沉淀誘導的AD癥狀［31］。與其他藥用菌僅僅進行藥效學研究不同，實驗者對灰樹花抗癡呆信號通路進行了初步的探索，研究者認為存在于神經元細胞中的MAKP信號通路與AD發生有著密切的關系，從灰樹花中獲得的溶血磷脂酰乙醇胺作為神經營養激活劑能通過激活MAKP信號通路，起到神經元保護作用［34］。韓國學者以12種食藥用菌作為原材料，通過沸水提取方法獲得此菌類水提物并制成中藥，通過轉基因AD小鼠模型觀察此中藥的抗癡呆藥效學功效，研究者發現小鼠口服此中藥可以顯著性降低小鼠腦部β-淀粉樣蛋白的沉淀，并抑制與AD發生相關的信號因子磷酸化CREB和鈣調蛋白表達，從而有利于與 AD 的治療與預防［35，36］。

綜上所述，國內外研究均表明以靈芝為代表的藥用菌具有良好的抗AD作用。人口老齡化必然帶來以老年癡呆為代表的老年性疾病發病率不斷上升，由于藥用菌集營養性、天然性、安全性和藥用性于一身，必然在未來抗AD的研究領域中，藥用菌的研究必將成為一個新方向。與化學藥物相比，藥用菌抗AD的研究特別是把科研成果轉化成相關產品，還尚未形成產業鏈，而我國是食用菌生產大國，資源豐富，利用這一優勢，拓展藥用菌在抗AD方面的成果轉化，必然會有較大的發展潛力，以其創造更大的經濟效益。

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