阿托伐他汀與依折麥布治療高脂血癥合并肝功能異常的臨床研究1）

楊衛東，朱 軍，陳 波，王連生

血脂異常是最重要的心血管疾病危險因素之一，降脂達標已成為防止冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病的核心策略。當被發現患有高脂血癥后，首先應該注意的是調整飲食和生活方式，可以在醫師的指導下適當使用調脂藥物，目前常用的降脂藥物主要有：他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類、膽固醇吸收抑制劑等，他汀類藥物則被視為血脂異常藥物治療的基石［1，2］。單一使用他汀類藥物往往難以將血脂降到理想的目標值，大量研究表明，他汀劑量加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但相關不良反應（特別是肝毒性與肌毒性）發生率確顯著增加。因此聯合治療成為調節血脂的重要發展方向。本文通過回顧以往高脂血癥合并肝功能異常病例來觀察聯合使用阿托伐他汀和依折麥布降低血脂的效果和對肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 選擇標準 參考《中國成人血脂異常防治指南》血脂異常等級分級標準，并篩選血脂異常等級為極高危患者作為觀察對象，入選對象均無使用阿托伐他汀與依折麥布禁忌證，并且所選患者均合并肝功能異常，谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）及肌酸激酶（CK）輕度升高。

1.2 一般資料 選自2008年5月—2011年5月在我院心內科住院的血脂異常患者92例，其中男48例，女44例；年齡（64±11）歲；其中冠心病9例，高血壓病23例，有吸煙史28例。采用隨機分組的方式，分為對照1組（27例）、對照2組（28例）和治療組（39例），3組在年齡、性別及血脂水平等方面差異無統計學意義。

1.3 治療方法 治療組予阿托伐他汀10 mg，每日1次，同時口服依折麥布10 mg，每日1次；對照1組予阿托伐他汀10 mg，每日1次；對照2組予依折麥布10 mg，每日1次。3組療程均為2個月。

1.4 檢測指標 3組患者均被要求改變生活方式，治療前及治療后8周空腹采集靜脈血，用酶法測定患者血AST、ALT、CK、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。密切觀察患者肌痛、肌無力、食欲等不良反應；若AST或ALT＞正常值5倍、CK＞正常值10倍或有其他嚴重情況減藥或停藥。選用測定儀器日立7600全自動生化分析儀測定血漿TC及血漿LDL－C濃度和肝功能情況。

1.5 療效評定標準 按照《中國成人血脂異常防治指南》極高危組治療目標值 TC＜3.11 mmol/L，LDL－C＜2.07 mmol/L為達標［3］。

1.6 統計學處理 使用SPSS17.0統計軟件進行數據處理和分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組治療前后TC、LDL－C變化 血脂達標數，治療組為30例（76.9%），對照1組為12例（44.4%），對照2組為9例（32.1%）。對照1組、對照2組及治療組治療后TC、LDL－C差異有統計學意義。詳見表1。

表1 3組治療前后血脂變化（ ±s） mmol/L

表1 3組治療前后血脂變化（ ±s） mmol/L

組別 TC治療前 治療后LDL－C治療前 治療后對照1組 6.78±1.585.80±1.39 4.23±0.67 2.95±0.69對照2組 6.77±1.655.69±1.46 4.22±0.87 2.88±0.74治療組 6.80±1.494.13±1.34 4.19±0.79 2.25±0.62

2.2 3組治療前和治療8周后ALT、AST及CK水平比較 治療前后ALT、AST及CK水平變化在對照1組、對照2組及治療組之間差異無統計學意義。詳見表2。

表2 3組治療前和治療8周后ALT、AST及CK水平比較（ ±s） U/L

表2 3組治療前和治療8周后ALT、AST及CK水平比較（ ±s） U/L

組別 ALT治療前 治療后AST治療前 治療后CK治療前 治療后對照1組 73.2±40.1 57.1±30.3 59.7±48.1 53.0±31.2 135.4±78.5 115.6±70.3對照2組 77.1±49.0 52.2±19.5 68.1±58.3 48.4±19.0 146.6±78.2 127.1±88.4治療組 82.0±51.3 54.6±20.4 71.2±60.5 50.3±21.4 147.8±80.0 126.1±85.3

3 討 論

高脂血癥的預防包括：合理飲食、適度運動、配合使用減肥和適當的藥物。2007歐洲心臟病學會治療指南提出極高危患者降脂目標為LDL－C 80 mg/d L，給降脂治療帶來了新的挑戰［4］。他汀類藥物已成為目前最為廣泛的高膽固醇血癥治療藥物，但在臨床工作中往往單一他汀類藥物即使是大劑量也難以達到此目標值，增加他汀類藥物的應用劑量可導致伴隨肝轉氨酶水平升高的肝臟毒性反應和肌酸激酶水平升高的肌肉毒性反應。依折麥布在肝臟代謝為葡萄糖苷酸化產物，幾乎不發生經細胞色素P450介導的氧化代謝反應，很少與其他藥物相互影響［5］。近來有報道，低劑量的阿托伐他汀（10 mg/d）聯合依折麥布（10 mg/d）降低LDL－C效果優于單用他汀類，且安全性能良好［6］。

阿托伐他汀（10 mg/d）聯合依折麥布（10 mg/d）能夠在他汀治療基礎上明顯增加LDL－C、TC的降幅，其良好的安全性被大量的臨床試驗所證實。阿托伐他汀可以有效增加低密度脂蛋白膽固醇受體活性和持久性。阿托伐他汀還可有效降低純合子家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白水平，這是其他降脂類藥物所不具備的效果［7］。依折麥布適用于治療原發性高膽固醇血癥，純合子家族性高膽固醇血癥和純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥），而且依折麥布聯合他汀類藥物具有附加的抗炎性反應。

阿托伐他汀鈣采用小劑量的原因是患者轉氨酶升高，害怕大劑量的副反應，所以采用小劑量，但劑量小療效不好；單用依折麥布療效一般，所以聯用阿托伐他汀、依折麥布，并且從研究結果來看，每天一次使用10 mg依折麥布聯合10 mg阿托伐他汀的降脂效果明顯優于單獨使用10 mg阿托伐他汀或者每天單獨使用10 mg依折麥布，并且大大降低了不良反應的發生，與上述報道相符，基本沒有對肝功能造成影響。出現這種現象的原因是依折麥布和阿托伐他汀作用于不同的靶點，這兩個靶點是膽固醇來源的兩個不同途徑。依折麥布可抑制膽汁和膳食中膽固醇的吸收，他汀類可抑制膽固醇合成，對降低血漿LDL－C水平的作用機制具有互補性，所以可以有效降低血漿中的血脂水平。

綜上所述，依折麥布聯合阿托伐他汀對血脂異常患者有更好的降脂效果，且具有良好的安全性和藥物耐受性，并且對肝功能沒有影響，可以很好地應用于高脂血癥合并肝損傷患者。

［1］中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，5（5）：390－419.

［2］白元，秦永文.新型降脂藥——依折麥布的研究進展［J］.藥學服務與研究，2007，7（3）：187－190.

［3］吳險峰.依折麥布聯合辛伐他汀治療高脂血癥的臨床療效分析［J］.中國醫藥指南，2012，10（15）：436－437.

［4］劉春榮，宋巧鳳，王希柱，等.阿托伐他汀聯合依折麥布對高血壓合并糖尿病患者NT－proBNP和炎癥指標的影響［J］.中國現代醫藥雜志，2012，14（2）：80－82.

［5］Patrick JE，Kosoglou T，Stauger KL，etal.Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects［J］.Drug Metab Dispo，2002，30（4）：430－437.

［6］Kosoglou T，Statkevich P，Meyer I，etal.Effects of ezetimibe on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of lovastatin［J］.Curr Med Res Opin，2004，20（6）：955－965.

［7］Deshmukh DD，Bhatia NM，More HN，etal.Colorimetric estimation of ezetimibe and simultaneous spectrophotometric estimation of ezetimibe with atorvastatin calcium in Tablet formulation［J］.Asian J Chemistry，2008，209（1）：155－160.