紫杉醇與吉西他濱在中晚期非小細胞肺癌放射治療中增敏療效比較

張青 劉孟琦 高麗環

近年來非小細胞肺癌(NSCLC)發病率逐年上升，其中中晚期患者占70%～80%，因此探討有效的治療方案一直受到重視。放射治療是其主要的治療手段，但單純放射治療效果欠佳，局部復發和遠處轉移的發生率頗高。我科對收治的中晚期NSCLC患者在放射治療過程中同時使用紫杉醇(TAX)或吉西他濱(GEM)。將其與單純放療組進行隨機對照研究，對比兩藥聯合放射治療NSCLC的增敏效應及毒副作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年5月至2010年5月我科住院，依據(UICC)2002年分期標準為Ⅲ期及Ⅳ期，經病理或細胞學確診的96例NSCLC患者，至少有1個可測量或可評估的病灶;全身功能狀態(KPS)評分在70分以上;年齡46～75歲;行首程常規分割放射治療。放療前均未接受化學治療或其他免疫生物治療。其中男71例，女25例;平均年齡62歲。全部為初治病例，治療前血液學指標、肝、腎功能在正常范圍內;心電圖正常。96例NSCLC患者根據治療方式分為:GEM+放療組(n=35)、TAX+放療組(n=35)、對照組(n=26)。3組性別比、年齡、臨床分期、組織病理類型比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 患者一般資料比較 例

1.2 治療方法 照射方法:96例患者全部進行放療，先在模擬機下設前后對穿野，照射野包括原發灶+同側肺門+縱膈(按原發灶部位不同分為上縱膈或全縱膈)。常規分割照射DT40Gy后縮野，避開脊髓，改為三維適形放療(3DCRT)，繼續放療至DT 60～70 Gy。用藥方法:在放療全程中，于放療第1天開始給藥，TAX+放療組，紫杉醇60 mg靜脈滴注，1次/周，用藥前12 h給予地塞米松3.75 mg口服，預防過敏，用藥前0.5 h給予苯海拉明40 mg肌幾注射;GEM+放療組，吉西他濱1 000 mg，靜脈滴注，30 min內完成，1次/周，預防惡心、嘔吐，使用前予格拉司瓊;對照組僅行單純放射治療。放療過程中2周校正放射野一次。療程中每天查體并記錄不良反應，每周檢查1次血常規。第5周初進行CT定位后，第6和第7周分別行CT或胸部X光片檢查，記錄腫瘤變化情況及照射劑量。定期查肝腎功能、心電圖，所有病例分別在治療開始前1周內和結束后6周內行胸部CT、腹部B超等影像學檢查。

1.3 療效評價 評價各組的近期療效和放射增敏比。療效按WHO標準評為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。CR+PR為有效率(RR)。放射增敏比(SER)，定義為單用放射治療達CR或PR時的劑量與加用紫杉醇或吉西他濱時達CR或PR時的劑量(均數)之比。

1.4統計學分析應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較 總有效率RR(CR+PR)TAX+放療組為71.4%;GEM+放療組為74.3%;對照組為50.0%。TAX+放療組和GEM+放療組的CR率明顯高于對照組，且差異均有統計學意義(P＜0.05);TAX+放療組和GEM+放療組之間相比差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組近期療效比較 例(%)

2.2 放療增敏比比較 TAX+放療組放療增敏比為1.10，略高于GEM+放療組的1.06，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 3組之間放療增敏比比較

2.3 不良反應的比較 骨髓抑制主要為血小板減少，白細胞減少，GEM+放療組血小板下降比較突出，達51.8%，其中Ⅱ～Ⅲ度達21.9%;TAX+放療組為22.6%，Ⅱ～Ⅲ度達8.9%;2組比較有統計學意義(P＜0.05)，2組白細胞減少無明顯差異;消化道反應主要為惡心、嘔吐，GEM+放療組發生率(48.3%)與TAX+放療組(68.1%)比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

中晚期NSCLC單純放射治療效果很差，1年生存期10%左右，5年生存期僅5%左右［1］，多年來NSCLC的治療效果一直沒有顯著提高，總治愈率僅為14%［2］。治療失敗的主要原因是局部原發灶未控和遠處轉移。臨床研究已反復證實，不管是治療NSCLC還是SCLC，放射治療必須與化療合用才能有效地提高療效。化療的主要作用在于消滅遠處轉移的亞臨床灶，同時也作用于肺部的腫瘤病灶，部分化療藥還具有放療增敏作用，如順鉑，從而起到放療和化療相加的作用［3］。近十年來，研發了新一代化療藥物如紫杉類(紫杉醇和多西紫杉醇)、長春堿類(如長春瑞濱)、和核苷酸類似物(如吉西他濱)這些藥物與順鉑聯合治療晚期NSCL可提高有效率和延長總生存率，臨床前和臨床研究均表明上述藥物與放療聯合有放療增敏作用［4］。

TAX是一種作用機理獨特的新型抗腫瘤藥。本研究中使用紫杉醇增敏，在一定程度上可理解為放化療同步治療。紫杉醇可改變細胞有絲分裂過程，使有絲分裂和G2期停止，細胞被阻滯于G2/M期［5］。細胞在G2/M期中比在細胞周期的其他時期對放射線更為敏感。這種使細胞周期發生紊亂和繼之發生的有絲分裂阻斷為紫杉醇作為放療增敏劑提供了基本理由［6］。因此紫杉醇作為一種放射增敏劑，其與放療相結合的治療是目前研究的熱點。而紫杉醇的放射增敏作用機理遠不止如此簡單。有研究表明紫杉醇提高放療敏感性的機理還包括其誘導的細胞氧化，使細胞無法完成正常的分裂，形成多核巨細胞，最終崩解死亡［7-9］。從而提高放化療對腫瘤細胞的殺滅作用。本研究結果顯示紫杉醇聯合放療組有效率顯著高于單純放療組。因此，紫杉醇具有放射增敏作用。

1996年美國FDA批準吉西他濱是治療晚期NSCLC和胰腺癌的一線化療藥物，2004年ASCO會議在其聯合鉑類、單藥維持化療以及放療和化療同期應用等有著廣泛的臨床評價［10］，有研究報道吉西他濱單藥治療 NSCLC的有效率為21%［11，12］，聯合 DDP 治療晚期 NSCLC 有效率 42.06%［13］。吉西他濱(GEM)是脫氧胞嘧啶核苷的類似物，化學結構與阿糖胞苷相似，在細胞內通過脫氧胞嘧啶核苷激化酶磷酸化，轉化為具有活性的二磷酸及三磷酸，從而發揮抗腫瘤作用。本研究結果顯示吉西他濱聯合放療治療中晚期NSCLC有效率顯著高于單純放療組。因此，吉西他濱具有放射增敏作用。本藥的限制毒性是骨髓抑制所致的血小板減少。

在本研究中，TAX+放療組和GEM+放療組的CR率明顯高于單純放療組，差異有統計學意義(P＜0.05)。放療增敏效果方面2組之間差異無統計學意義(P＞0.05)。在毒副作用方面，TAX+放療組消化道反應(惡心、嘔吐)發生率高于GEM+放療組(P＜0.05)。在骨髓抑制方面血小板減少發生率GEM+放療組顯著高于紫杉醇組(P＜0.05)。由于使用劑量較低，患者多能耐受，沒有因為血液或消化道毒副反應影響放射治療，無放棄治療的病例。

綜上所述，紫杉醇與吉西他濱聯合放療治療中晚期NSCLC具有放射增敏、提高療效的作用。紫杉醇與吉西他濱放療增敏療效差異無顯著性。血液系統毒副反應發生率吉西他濱顯著高于紫杉醇，消化道反應(惡心、嘔吐)發生率低于紫杉醇。在充分考慮預期療效和不良反應的基礎上對患者的個體耐受能力進行評估，從而選擇和制定出個體化的治療方案是必要的也是可行的。

1 Wanger HJ.Radiation therapy in themanagement of patients with unresectabie Ⅱa and Ⅲb non-small-cell lung cancer.Semin Onco，1997，24:423-428.

2 呂長興，劉俊，王家明，等.兩周期誘導化療后Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療的療效分析.中國肺癌雜志，2005，8:50.

3 韓福才，郭沁香，朱海波，等.泰素蒂加順鉑治療進展期NSCLC的臨床研究.腫瘤研究與臨床，2005，17:26.

4 孫志華，于世英.局部晚期非小細胞肺癌同步放化療現狀.國外醫學.腫瘤學分冊，2005，32:290.

5 楊勝剛，吳星嬈.紫杉醇放療增敏在頭頸部腫瘤治療中的臨床運用.貴州醫藥，2010，34:11.

6 Elomaa L，Joensuu H，Kutmala J，etal.Squamous cell carcinoma is highly sensitive to taxol，apossibie new radiation sensitizer.Acta tolaryngol，1995，115:3400-3444.

7 Mitas l，Hunter NR，Mason KA，et al.Role of reoxygenation in inducation of tumor radioresponse by paclitaxel.Cancer Res，1995，55:3564-3568.

8 Weng WW，Xu YJ，Wan JM，et al.Molecularmechanism of radiosensitizing effct of paclitaxel.AIZheng，2009，28:844-850.

9 Jansen HL，Hanstermans KM，Balm AJ，et al.Hypoxia in head and neck cancer:how much，how imporeant.Head Neck，2005，27:622-638.

10 王曉青.吉西他濱聯合順鉑方案二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.現代腫瘤醫學，2009，17:1889-1891.

11 胡光原，李瑞超，胡國清.吉西他濱聯合鉑類治療晚期非小細胞肺癌的臨床分析.臨床內科雜志，2009，26:456-459.

12 陳艷瓊，潘貴林，劉亞玲.單藥吉西他濱(擇菲)及單藥泰素蒂治療老年非小細胞肺癌的臨床觀察.現代腫瘤醫學，2008，16:1334-1335.

13 袁野.吉西他濱聯合順鉑治療72例晚期非小細胞肺癌療效觀察.中國醫藥指南，2010，8:93-95.