阿托伐他汀聯合依折麥布對糖尿病患者內皮功能及炎癥指標的影響

肖四海 宋巧鳳 劉春榮 王小玲

調脂治療的核心是降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水 平。大劑量他汀積極降脂，亦稱強化降脂，尤其是對極高危患者，LDL-C水平越低，臨床獲益越大。但是他汀類藥物降LDLC的療效不具有線性的量效關系，即劑量增加1倍，其調脂療效僅在原有基礎上增加約6%。與此同時，國內外的流行病學調查結果顯示，現有的臨床調脂治療水平也遠未達到令人滿意的程度。依折麥布與他汀類藥物聯合使用，可以針對體內兩種膽固醇主要來源——產生和吸收環節，同時發揮強有力抑制作用，這種聯合應用為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高降LDL-C的達標率。多項臨床研究均證實，依折麥布聯合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。本研究觀察依折麥布與他汀類藥物聯合在糖尿病人中血脂，炎性指標以及內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以在我院診斷為型糖尿病的患者為基礎，均采用胰島素降糖治療。本研究采用1∶1配對的病例對照研究方法分為阿托伐他汀聯合依折麥布組與阿托伐他汀組，每組51例。2組年齡、性別比、體重指數、血壓及空腹血糖方面均差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料 n=51，±s

表1 2組患者一般資料 n=51，±s

項目 阿托伐他汀聯合依折麥布組 阿托伐他汀組 P值年齡(歲)55±10 57±6 0.82性別(男/女，例) 32/19 29/22 0.89體重指數(kg/m2) 25.7±2.4 25.2±2.6 0.423收縮壓(mm Hg) 124±12 128±10 0.451舒張壓(mm Hg) 79±6 80±8 0.679空腹血糖(mmol/L)7.8±1.0 8.1±2.8 0.561

1.2 用藥及方法

1.2.1 入選患者2組其他用藥相同，包括抗血小板抑制劑阿司匹林，胰島素。阿托伐他汀聯合依折麥布組每日服用阿托伐他汀20 mg聯合依折麥布10 mg，1次/d，口服，同時采用飲食控制。阿托伐他汀40 mg同時飲食控制。6周后檢測血脂，血管超聲測定血管內皮依賴性擴張功能，NO及C-反應蛋白。

1.2.2血管內皮依賴性擴張功能:參考Celemajer等所用的方法。

1.2.3 血樣本的采集:取空腹3 ml靜脈血檢查血生化中的血脂。NO測試盒，由南京建成生物工程研究所生產。采用NO遇氧及水生成硝酸鹽及亞硝酸鹽，后兩者遇硝酸鹽顯色劑可生成淡紅色偶氮化合物通過比色可間接測知NO的濃度。

1.3 統計學分析 應用SPSS 10.0統計軟件，計數資料以ˉx±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 阿托伐他汀聯合依折麥布組與阿托伐他汀組，經過藥物治療內皮功能、血脂及炎性指標明顯改善。采用阿托伐他汀聯合依折麥布治療組血脂降低明顯(t=2.12，P=0.041)，且阿托伐他汀聯合依折麥布組較阿托伐他汀組降低CRP(t= 4.34，P=0.005)。但阿托伐他汀組一氧化氮(NO)水平及FMD較阿托伐他汀聯合依折麥布組改善明顯(t=-2.2，P= 0.056;t=-3.12，P=0.03)。見表2。

2.2 所有患者均無肌痛、肌紅蛋白尿等橫紋肌溶解不良反應。2組血轉氨酶水平均無超過3倍以上。

3 討論

糖尿病是目前危害人類健康的主要疾病之一，是冠心病的獨立致病因素，大血管疾病并發癥是糖尿病患者的主要死因［1］。糖尿病人群的心血管病病死率至少是普通人群的3倍以上。糖尿病患者血脂異常極為常見，而且有研究提示血脂異常對糖尿病人群發生大血管并發癥特別是冠心病有顯著作用，所以目前主張對糖尿病患者進行積極地降脂治療。Steven等［2］對糖尿病血脂異常的藥物治療進行費效分析發現:糖尿病患者無論有無冠心病或冠心病危險因素。只要血脂異常達到治療標準.接受藥物調脂治療將會獲得良好的遠期療效，且有合理的費效比。根據2011年6月28日，歐洲心臟病學會(ESC)和歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)首次攜手發布的T2DM為極高危人群，LDL降低目標值為極高危人群血脂＜70 mg/dl或從基線下降＞50%。所以本研究進行了糖尿病患者的強化降脂治療，發現依折麥布聯合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。C-反應蛋白是機體組織受到各種損傷或炎性反應刺激后主要由肝臟產生的一種急性時相反應蛋白。很多學者認為免疫炎性反應在糖尿病和冠心病中扮演著非常重要的角色，CRP作為炎性反應的一個重要指標，在糖尿病及冠心病的發生、發展中起著非常重要的作用。本研究觀察到糖尿病患者依折麥布聯合他汀類藥物明顯降低炎癥反應，雖然這兩種降脂方案，都使LDL-C和CRP降低，但是依折麥布聯合他汀治療的降LDL-C和CRP的作用更顯著。

表2 藥物控制前后心功能、vWF、FMD、CRP檢測分析n=51，±s

表2 藥物控制前后心功能、vWF、FMD、CRP檢測分析n=51，±s

項目 阿托伐他汀 阿托伐他汀聯合依折麥布 t值 P值CRP(mg/dl)控制前 0.35±0.11 0.34±0.09 0.67 0.81控制后 0.26±0.07 0.21±0.03 3.32 0.04 P值 0.04 0.008 NO(μmol/L)控制前 11.48±1.51 11.07±1.12 0.92 0.12控制后 17.49±2.59 15.08±1.11 3.12 0.05 P值 0.004 0.05 FMD(%)控制前 10.7±1.2 9.96±2.33 0.57 0.79控制后 17.9±1.75 13.38±1.45 3.65 0.02 P值 0.003 0.03 LDL(mg/L)控制前 148±17.28 147±19.78 -2.1 0.321控制后 80±20.11 69±11.55 4.317 0.012 P值0.02 0.002

他汀類藥物除了具有調脂作用外，還具有調脂以外的多效性［3］，包括抗炎癥、改善血管內皮功能、穩定斑塊等。王琪等［4］在具有心血管疾病危險因素，但血管造影無動脈粥樣硬化的患者報道了內皮功能紊亂。Blan等［5］對26例冠狀動脈造影和血管超聲檢查均無明顯冠狀動脈病變的患者進行研究發現，證實存在冠狀動脈造影以前就有內皮功能紊亂。Montalescot等［6］進行的一個長達七年余的研究表明，內皮功能紊亂預示著動脈粥樣硬化的進展和心血管事件的發生。內皮功能失調為疾病的早期指標。本研究觀察糖尿病人發現，雖然他汀單藥與依折麥布聯合他汀類藥物明顯改善內皮功能。但是他汀單藥治療改善內皮功能更為顯著。

2組用藥過程中均未出現有統計學意義的轉氨酶升高以及肌痛和橫紋肌溶解等他汀類藥物相關不良反應，提示一般個體中，無論依折麥布聯合他汀類藥物還是他汀類藥物強化治療的應用均是安全的。

本研究提示他汀單藥強化與依折麥布聯合他汀類藥物在降脂，改善內皮與抗炎作用中發揮不一樣作用，后期我們在臨床中進一步觀察血漿CRP下降或內皮改善對心血管事件影響。

1 Fagan TC，Sowers J.Type 2 diabetes mellitus:greater cardiovascular risks and greater benefits of therapy(Editorial).Are Intern Med，1999，159: 1033-1034.

2 Steven A.Grovcr，Louis Coupal，Hanna Zowall，et al.Cost effectiveness of treating hyperlipidemmia in the presence of diahtes.Circulation，2000， 102:722-727.

3 曲莉，劉宗武，趙學忠.他汀類藥物多效性研究進展.中國老年學雜志，2010，30:280-283.

4 王琪，吳一峰，王書秀，等.阿托伐汀對急性腦梗死患者血清抵抗素水平的影響.河北醫藥，2011，33:3415-3416.

5 Blan AD，Taberner DA.A reliable marker of endothelial cell dysfunction: Does it exist.Br J Haemator，1995，90:244-248.

6 Montalescot G，Philippe F，Ankri A，et al.For the French investigators of the ESSENCE trial Early increase of von willierbrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary arterty disease:benefical effects of enoxaparin.Circulation，1998，98:294-299.