烏司他丁對膿毒癥患者C-反應(yīng)蛋白及血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響

封萍 陳艷明 廖谷清

膿毒癥是危重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，是危重癥患者死亡的常見原因。研究表明[1]，它與失控炎性反應(yīng)、免疫功能紊亂及大量炎癥介質(zhì)的釋放密切有關(guān)。C反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，具有增加微血管通透性等功能。其在膿毒癥中的作用國外已開展研究，國內(nèi)研究尚不多。本研究重點(diǎn)觀察烏司他丁對膿毒癥患者的CRP及VEGF的影響，并評價其臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 VEGF ELISA 試劑盒（上海西唐生物科技有限公司進(jìn)口分裝）；烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）。

1.2 研究對象 根據(jù)2001年國際膿毒癥會議定義的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，選取因膿毒癥入住ICU的患者40例，其中男22例，女18例，年齡18～78歲。隨機(jī)分成常規(guī)對照組和烏司他丁組。兩組性別、年齡、APACHE II評分等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。所有患者均沒有接受抗腫瘤藥物、放射治療和免疫抑制劑治療，均非移植患者、惡性腫瘤患者、對烏司他丁過敏患者、人類免疫缺陷病毒感染（艾滋病）患者、粒細(xì)胞缺乏者。

1.3 方法 所有患者采用常規(guī)的抗休克及監(jiān)護(hù)治療，如治療原發(fā)病、控制感染、營養(yǎng)支持、器官功能支持、糾正水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡等。烏司他丁組在此基礎(chǔ)上給予烏司他丁，使用方法：烏司他丁20萬U加入生理鹽水20mL溶解靜注，每8小時1次，療程7d。所有患者監(jiān)測治療后外周血CRP，以及血清中的VEGF，并比較兩組患者APACHE II評分。

表1 常規(guī)治療組與烏司他丁組治療前臨床資料比較

1.4 標(biāo)本采集及檢測 所有患者晨起空腹時采集靜脈血10mL，立即注入含0.05mL肝素的無菌離心管。一部分離心分離血清后使用全自動分析儀CT-7200免疫濁度法測定CRP。另一部分離心分離血清后，采用ELISA方法檢測血清中VEGF水平，按試劑盒說明進(jìn)行操作，在450nm處測吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求VEGF的濃度。所有過程均嚴(yán)格無菌操作。

2 結(jié)果

常規(guī)治療組第7天外周血CRP及VEGF分別為（59±28）ng/L，（97±28）ng/L；烏司他丁組治療第7天外周血CRP及VEGF分別為（31±16）ng/L，（41±10）ng/L。烏司他丁組治療后第7天的外周血CRP及VEGF較治療前明顯下降（P＜0.05），且較常規(guī)治療組下降明顯（P＜0.05）。烏司他丁組治療后第10天的APACHE II評分[（11±6）分]明顯低于常規(guī)治療組[（15±7）分]（P＜0.05）。

3 討論

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其本質(zhì)為感染性因素（如細(xì)菌、真菌、病毒及其毒性產(chǎn)物等）誘發(fā)的失控性炎性反應(yīng)和免疫功能紊亂[3]。目前臨床上，早期糖皮質(zhì)激素的適量應(yīng)用、重組人類活化蛋白C，血糖的控制[4]及有效使用抗生素等原則使膿毒癥患者的救治率有所提高，但仍有許多患者因?yàn)槎嗯K器功能衰竭而死亡。烏司他丁是從人尿液中發(fā)現(xiàn)的尿胰蛋白酶抑制劑，它能抑制多種水解酶的活性，減輕水解酶對組織器官的損害，穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基及脂多糖、調(diào)控炎癥介質(zhì)釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，改善休克時的循環(huán)障礙狀態(tài)，抑制血栓素、血管內(nèi)皮素升高，維持內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的動態(tài)平衡，抑制凝血系統(tǒng)活化，改善重要臟器灌流[5]。

CRP是肝臟合成的急性時相蛋白，具有激活補(bǔ)體和促進(jìn)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬作用，是目前臨床上最有用的急性時相反應(yīng)指標(biāo)。CRP升高的程度可反映炎癥組織的大小或活動性[6]。而膿毒癥與炎性反應(yīng)的失控有密切聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的外周血CRP在治療后均低于治療前，而加用烏司他丁組的下降程度更明顯，說明烏司他丁能有效抑制炎癥反應(yīng)、減輕炎癥損傷。

VEGF是已知體內(nèi)最強(qiáng)的促進(jìn)血管通透性的活性物質(zhì)，膿毒癥早期，VEGF的增高可導(dǎo)致血管通透性增加，從而發(fā)生毛細(xì)血管滲漏，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。Vander Flier等[7]發(fā)現(xiàn)，微血管通透性增加是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，而VEGF是控制血管通透性的關(guān)鍵細(xì)胞因子，是導(dǎo)致危重患者炎癥相關(guān)毛細(xì)血管通透性增加的潛在因素。本研究結(jié)果顯示，烏司他丁組中外周血VEGF水平明顯低于常規(guī)治療組，VEGF的降低減輕了對微血管的損傷。

APACHE II評分作為重癥患者的病情分類和預(yù)后的預(yù)測系統(tǒng)，分值越高，表示病情越重，預(yù)后越差，病死率越高[8]。本研究結(jié)果表明，烏司他丁組的APACHE II評分明顯低于常規(guī)治療組，說明加用烏司他丁比常規(guī)治療更能改善患者預(yù)后，更有利于膿毒癥的病情控制。

總之，烏司他丁可以降低膿毒癥患者外周血CRP、VEGF與APACHE II評分的水平，改善患者預(yù)后，其作用機(jī)制可能是通過降低血中的VEGF表達(dá)水平。烏司他丁對于膿毒癥患者具有良好的臨床應(yīng)用價值。

[1]宋振舉，酈珊珊，童朝陽,等.膿毒癥患者血清炎癥/抗炎癥細(xì)胞因子濃度與預(yù)后的相關(guān)性研究[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2008，28(9)：785-787.

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[5]何俊峰，山峰.烏司他丁的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2007，47（28）：118-119.

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