米力農(nóng)的合成工藝研究

王新軍 王慰

（河南輔仁醫(yī)藥科技開發(fā)公司，河南 鄭州 450003）

米力農(nóng)(milrinone),又名米利酮，化學(xué)名為：2-甲基-6-氧-1，6-二氫-（3，4′-雙吡啶）-5-甲腈。用于治療頑固性心力衰竭和已發(fā)生洋地黃中毒的心力衰竭患者。1987年在美國上市，此后靜脈注射米力農(nóng)被美國等其他國家廣泛應(yīng)用以改善心力衰竭患者的心臟功能，同時(shí)應(yīng)用于心外科患者的術(shù)前和術(shù)后。

一 合成路線的選擇

（一）文獻(xiàn)合成工藝路線簡介

1文獻(xiàn)合成路線1 [1~3]：

該反應(yīng)路線反應(yīng)對(duì)無水的要求比較高,所用的試劑必須經(jīng)過無水處理,反應(yīng)副產(chǎn)物多，反應(yīng)收率僅為15%左右,而且第一步中苯基鋰比較昂貴，第三步反應(yīng)用金屬鈉，比較難控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2文獻(xiàn)合成路線2 [4~6]：

該路線第一步同樣采用苯基鋰，所以對(duì)無水的要求比較高，并且第三步反應(yīng)采用N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛作為縮合物，該原料價(jià)格比較昂貴，且更加不穩(wěn)定，對(duì)使用和儲(chǔ)存的要求高，而且工藝中采用索氏提取器抽提后再重結(jié)晶，操作繁瑣，總收率才16%，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3文獻(xiàn)合成路線3 [7]：

該文獻(xiàn)反應(yīng)路線的設(shè)計(jì)相對(duì)于方法一和方法二比較，有了較大提高，總收率也有了較大提高，達(dá)到25%左右，但是該反應(yīng)用到了氯仿，氯仿的毒性比較大，對(duì)人的身體危害比較大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

（二）合成工藝路線選擇

我所選用的工藝路線是用4-甲基吡啶和乙酸酐酰化反應(yīng)得到1-（4-吡啶基）-2-丙酮（Ⅰ），而后再用1-（4-吡啶基）-2-丙酮和原甲酸三乙酯縮合反應(yīng)生1-乙氧基-2--（4-吡啶基）乙烯基甲基酮（Ⅱ），最后由Ⅱ和氰乙酸銨環(huán)合生成2-甲基-6-氧-1，6-二氫-（3，4′-雙吡啶）-5-甲腈（米力農(nóng)）。該合成路線和工藝方法適合工業(yè)化生產(chǎn),反應(yīng)操作簡便,反應(yīng)條件溫和,原料國內(nèi)可以自給,且原料便宜。該路線的具體路線如下圖4：

二 實(shí)驗(yàn)部分

熔點(diǎn)采用X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀測定，核磁譜采用Bruker ARX-300核磁共振儀測定，質(zhì)譜采用Aglient 1100液相色譜聯(lián)用儀測定。所用原料及試劑均為國產(chǎn)化學(xué)純和分析純。

（一）1-（4-吡啶基）-2-丙酮的制備

室溫條件下， 將4-甲基吡啶（67.0g）、乙酸酐（220.0g）加入到燒瓶中攪拌，而后滴加濃硫酸（4.0ml），滴加完畢后升溫到回流,保溫140℃回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢后自然降溫，而后減壓（T=80℃,P≤-0.09Mpa）濃縮蒸出溶劑，加入無水乙醇（80ml），升溫回流攪拌8h，減壓（T=50℃,P≤-0.09Mpa）濃縮蒸出溶劑,滴加20%的氫氧化鈉溶液（20.0g氫氧化鈉溶解于80ml純化水中），攪拌2h，加入二氯甲烷進(jìn)行萃取（100ml*3），萃取完畢，向二氯甲烷相中加入20.0g無水硫酸鎂干燥。過濾，常壓回收二氯甲烷，減壓回收4-甲基吡啶24.2g,繼續(xù)減壓精餾收集（86～98℃/10mmHg）的餾分，得到28.3g,收率45.2%

（二）1-乙氧基-2--（4-吡啶基）乙烯基甲基酮的制備

將1-（4-吡啶基）-2-丙酮（Ⅰ）22.5g（0.167mol）、 原 甲 酸 三 乙 酯36.3g（0.245mol）、冰乙酸45.0g、乙酸酐46.0g加入到燒瓶中攪拌，升溫回流攪拌反應(yīng)6h，，然后向反應(yīng)體系中加入無水乙醇900ml，繼續(xù)回流攪拌1h，然后減壓濃縮蒸出溶劑，得到深紅棕色液體（Ⅱ），不需精制，直接用于下步投料。

（三）2-甲基-6-氧-1，6-二氫-（3，4′-雙吡啶）-5-甲腈（米力農(nóng)）粗品的制備

將無水甲醇310ml加入到燒瓶中，攪拌，冰水浴降溫到10℃以下,而后向反應(yīng)體系中緩慢加入甲醇鈉(36.0g),降溫?cái)嚢?10℃以下向反應(yīng)體系中加入氰乙酰胺（18.0g），降溫?cái)嚢瑁?0℃以下加入中間體Ⅱ,攪拌均勻，加熱回流攪拌反應(yīng)4.0h，反應(yīng)完畢，降溫?cái)嚢瑁?0℃以下，攪拌2h，過濾，濾餅用無水乙醇（54ml*2）洗滌，得到類白色固體。而后將得到的類白色固體放入500ml的三口燒瓶中，同時(shí)向反應(yīng)體系中加入190ml純化水溶解，而后向反應(yīng)體系中加入2.0g活性炭，攪拌2h脫色（體系溫度在20～30℃），過濾，濾液用冰水浴降溫到10℃以下,而后用冰乙酸調(diào)節(jié)體系的PH=7.之后繼續(xù)攪拌2.0h，過濾，濾餅用水（50ml*2）洗滌，濾餅60℃鼓風(fēng)干燥12h以上,得到類白色固體28.6g，兩步收率81.7%，mp＞300℃（文獻(xiàn)mp＞300℃）。

元素分析，1HNMR確證結(jié)構(gòu)，δ：8.0（NH）,1.71(CH3),8.71(CH),7.51(CH),7.70 (H)。

（四）米力農(nóng)粗品的精制

將米力農(nóng)粗品20.0g加入到250ml的三口燒瓶中，加入5%的NaOH溶液135.0ml（6.75gNaOH,135ml純化水），攪拌均勻，溶解完全，同時(shí)加入2.0g活性炭， 60℃攪拌2.0h。過濾，濾液降溫到10℃以下,滴加冰乙酸10ml左右，調(diào)節(jié)體系的PH=7. 10℃以下攪拌2.0h，過濾，濾餅用水（35.0ml*3）洗滌，得到米力農(nóng)精制品18.8g，收率94.0%。

[1] Hey JW.Wibaut JP. Syntheses with the aid of γ-plcoly-lithium .Hecueit.1953.72,522

[2] Osuch C.Levine R.The synthesis of nitrogeh-containing ketones VI.A study of the acylation of 4-picoline. J ory Chem.1957.22,939

[3] 徐芳 ，任進(jìn)知 .米力農(nóng)的合成 中國醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào) 199627（6）337.

[4] US 1979,4313951(CA 1982,96;65943).

[5]US 1981,4305948;(CA 1982,96;122642P).

[6] 鄭孝章等,強(qiáng)心米利酮的合成,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1990,21(11);486.

[7] 劉啟明等,磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)的合成和結(jié)構(gòu)鑒定,華中科技大學(xué)學(xué)報(bào),VOL.34 NO.1 P.74.