99m Tc－亞甲基二膦酸鹽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎近期臨床療效觀察

馬龍新，石 慧，周芳芳

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇鹽城224006)

99m锝－亞甲基二膦酸鹽注射液(99mTc－MDP，商品名為云克)是一種新型的治療炎性關(guān)節(jié)病與骨質(zhì)疏松的藥物。初步的臨床研究表明，該藥具有有效的抗炎、抑制免疫及骨修復(fù)的作用［1］。本文研究了99mTc－MDP聯(lián)合MTX治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)患者與單用MTX患者的臨床療效對(duì)比觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):以前瞻性隨機(jī)開放性研究的原則入選2010年2月至2011年7月住院的活動(dòng)期RA患者60例，其中女性38例，男性22例。年齡(45.23±7.2)歲;病程6月至20年，平均(9.54±2.34)年，均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。將上述RA患者隨機(jī)分為以下兩組:99Tc－MDP聯(lián)合MTX組30例，男10例，女20例;MTX組例，男12例，女18例。

1.1.2 用藥方法:治療采用對(duì)照試驗(yàn)，將99mTc－MDP凍干粉A、B劑(A劑每瓶5 mL，內(nèi)含99锝0.05 ug，B劑每瓶?jī)?nèi)含亞甲基二膦酸鹽5 mg、氯化亞錫0.5 mg，成都云克藥業(yè)公司)用生理鹽水溶解后，按照說明書要求緩慢靜脈輸注。99mTc－MDP聯(lián)合MTX組治療方法:每四周連續(xù)10天給予99mTc－MDP注射液16.5 mg+生理鹽水100 mL靜脈滴注，每日1次;MTX10 mg口服，每周1次。MTX組:采用MTX治療，10 mg口服，每周1次。兩組均治療12周。治療過程中，所有患者于急性發(fā)作期均口服雙氯芬酸鈉75 mg/d治療。全部患者治療前中后均按本研究設(shè)計(jì)的觀察項(xiàng)目及指標(biāo)進(jìn)行訪視。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):在治療前、治療后2周、12周分別對(duì)C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.2 臨床療效觀察:晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，療效的綜合評(píng)價(jià)，ACR20，壓痛、腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)改善≥20%，且下列5個(gè)參數(shù)中有3個(gè)改善≥20%，①病人的整體評(píng)估;②醫(yī)生的整體評(píng)估;③病人對(duì)疼痛程度評(píng)估;④功能喪失的程度;⑤急性期反應(yīng)物的水平。同樣標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展用于50%及70%(ACR50，ACR70標(biāo)準(zhǔn))臨床改善的評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩樣本正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用差值的成組t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估:兩組患者治療2周后與治療前相比較，患者的晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)及指數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)及指數(shù)和醫(yī)生對(duì)目前病情的評(píng)估等指標(biāo)均有明顯改善。兩組實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)治療前后相比也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，99mTc－MDP聯(lián)合MTX組治療前后患者ESR、CRP、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)上相比于單用MTX組有明顯改善，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異。治療前后兩組RA患者各臨床參數(shù)比較參見表1。

表1 治療前后兩組RA患者各臨床參數(shù)比較及基線情況(±s)

表1 治療前后兩組RA患者各臨床參數(shù)比較及基線情況(±s)

注:*同一時(shí)間點(diǎn)兩組比較P＜0.05

組別 晨僵持續(xù)時(shí)間(min)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(個(gè))第0周 第2周 第12周 第0周 第2周 第12周99mTc－ MDP 聯(lián)合 MTX 組 69.23 ±9.43 39.25 ±8.05* 25.25 ±13.37* 9.34 ±2.34 7.75 ±2.33 3.05 ±1.78*MTX 組 76.34 ±8.32 59.45 ±47.24 39.20 ±29.75 9.76 ±3.01 9.70 ±2.08 8.70 ±3.15組別 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(個(gè))第0周 第2周 第12周血沉(mm/h)第0周 第2周 第12周99mTc－ MDP 聯(lián)合 MTX 組 9.23 ±2.12 6.23 ±2.12 1.23 ±2.12* 85.34 ±12.34 49.60 ±15.92* 12.25 ±18.82*MTX 組 9.45 ±2.34 7.45 ±2.34 3.45 ±2.34 79.23 ±13.23 69.50 ±17.38 29.85 ±25.87組別CRP(mg/L)第0周 第2周 第12周99mTc－MDP 聯(lián)合 MTX 組 29.23 ±2.12 17.60 ±9.61* 7.90 ±9.59*27.45 ±2.34 30.10 ±9.22 19.80 ±12.71 MTX組

99mTc－MDP聯(lián)合MTX組與單用 MTX組治療前后ACR20、ACR50、ACR70的比較詳見表2。治療12周后聯(lián)合組ACR20、ACR70緩解率較單用MTX組相比有顯著差異。2.2 治療前后兩組RA患者不良反應(yīng)比較:不良反應(yīng)指標(biāo)包括靜脈炎、皮疹、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝腎功能異常。聯(lián)合治療組有1例白細(xì)胞減少，考慮甲氨蝶呤所致，停用甲氨蝶呤，余治療不變，白細(xì)胞逐漸升至正常。1例肝功能異常，考慮甲氨蝶呤所致，停用甲氨蝶呤，余治療不變，肝功能逐漸降至正常。有1例使用第3天出現(xiàn)下肢皮疹，停用后好轉(zhuǎn)。甲氨蝶呤組有肝功能異常2例，白細(xì)胞減少1例，有胃腸道反應(yīng)1例，未見其他的不良反應(yīng)。

表2 兩組治療12周前后ACR 20、ACR 50、ACR 70的比較 例(%)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，接受99mTc－MDP聯(lián)合MTX治療2周起，患者在晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、CRP及ESR等檢驗(yàn)指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)方面已改善明顯，至12周時(shí)上述指標(biāo)緩解率達(dá)92%;而單用MTX組在治療4周以后上述指標(biāo)才開始出現(xiàn)下降，至12周時(shí)緩解率達(dá)78%。接受99mTc－MDP聯(lián)合MTX治療12周后，患者在改善晨僵、降低關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)，降低ESR、CRP方面與單用MTX組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我們考慮99mTc－MDP在治療12周時(shí)已經(jīng)顯示出強(qiáng)大的抗炎作用。治療12周后，99mTc－MDP聯(lián)合 MTX組ACR 20，ACR 50，ACR 70均高于MTX組，ACR 20，ACR 70與MTX組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，ACR 50與MTX組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量較少有關(guān)。治療過程中99mTc－MDP聯(lián)合MTX組不良反應(yīng)相比于單用MTX組無增加。本部分研究說明99mTc－MDP聯(lián)合MTX治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，與單用MTX相比近期療效滿意，且沒有增加額外的副作用的特點(diǎn)，盡管其遠(yuǎn)期療效及安全性有待進(jìn)一步觀察。

MTX是早期應(yīng)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的慢作用抗風(fēng)濕藥，被認(rèn)為可以防止病情惡化和延緩關(guān)節(jié)組織的破壞［3］，但因其起效慢，一般在治療3個(gè)月以后方能見效，藥物不良反應(yīng)多以及在部分患者中缺乏療效而限制了其臨床應(yīng)用。由此，本部分研究使用近年來備受矚目的抗風(fēng)濕新藥99mTc－MDP聯(lián)合MTX治療RA患者，與單用MTX治療進(jìn)行對(duì)照，并觀察相關(guān)指標(biāo)，取得了較為滿意的結(jié)果。

目前國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，99mTc－MDP還可明顯降低血清中IL－1β、TNF－α的水平，其治療作用可能與此相關(guān)［4］。此外有研究發(fā)現(xiàn)99mTc－MDP可以降低患者血清中IL－17的水平，而IL－17主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞釋放前炎癥因子及動(dòng)員中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子而發(fā)揮致炎作用［5］。IL－17與其他炎癥細(xì)胞因子有協(xié)同作用，使之位于炎癥網(wǎng)絡(luò)的中心，從而促進(jìn)RA炎癥的發(fā)展。

綜上所述，99mTc－MDP治療RA的近期(3月)療效顯著，安全性也較高，有很好的臨床使用前景。

［1］ 袁濟(jì)民.“云克”(99Tc－MDP)治療晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多關(guān)節(jié)侵蝕、變形嚴(yán)重功能障礙臨床報(bào)道［J］.亞洲核醫(yī)學(xué)雜志，2001，4:31 －34.

［2］ Amett FC，Edwortly SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criterica for the classification of rheumatoid arthritis［J］.rthritis Rheum，1988，31:15 －324.

［3］ Saag KG，Teng GG，Patkar NM，et al.American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease－modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2008，59(6):762 －784.

［4］ 吳永剛，馬琦琳，劉國峰，等.99Tc－MDP對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的影響［J］.湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，27:173 －175.

［5］ MIOSSEC P.IL －17 and Th17 cells in human inflammatory diseases［J］.Microbes Infect，2009，11:625 －630.