白介素-1β和腫瘤壞死因子-α在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清中的表達(dá)及意義

蘇憲 劉俊茹 張志紅 耿韶輝 臧旭峰

糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)槲⒀懿∽儯浒l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全明確，近年有觀點(diǎn)認(rèn)為其與炎性反應(yīng)相關(guān)。將2010至2012年就診于我院的30例糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)患者和30例無(wú)DR的2型糖尿病患者血漿中白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)水平作對(duì)照，分析DR與炎性免疫反應(yīng)的相關(guān)性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取患者2型糖尿病15年以上病史患者60例，診斷均以WHO標(biāo)準(zhǔn)(1999年)，均行眼底熒光血管造影和彩色照片對(duì)照。依據(jù)“國(guó)際臨床DR的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”(2001)診斷DR 30例為DR組，男15例，女15例;年齡38～72歲，平均年齡56.6歲;其中非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)患者12例，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)患者18例。未達(dá)到DR診斷標(biāo)準(zhǔn)30例為對(duì)照組，男15例，女15例;年齡44～70歲，平均年齡54.2歲。我院健康體檢參與者30例為正常組，男15例，女15例;年齡40～65歲，平均年齡50.2歲。3組性別比、年齡等基本條件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。DR組與對(duì)照組病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有參與試驗(yàn)者均排除高血壓、冠心病、高脂血癥、關(guān)節(jié)炎等慢性病。

1.2 血清IL-1β、TNF-α檢測(cè) 采用ELIASA法檢測(cè)3組患者血清中IL-1β、TNF-α的表達(dá)。操作按試劑盒說(shuō)明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)量資料以表示，組間比較用單因素方差分析和t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組血清中IL-1β含量高于正常組，DR組血清中IL-1β含量高于對(duì)照組(P＜0.05);對(duì)照組血清中TNF-α含量高于正常組，DR組血清中TNF-α含量高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組血清IL-1β、TNF-α含量比較n=30，μg/L，±s

表1 3組血清IL-1β、TNF-α含量比較n=30，μg/L，±s

注:與正常組比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

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3 討論

DR屬于糖尿病性微血管病變，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，雙眼發(fā)病，如發(fā)現(xiàn)、治療不及時(shí)，最終可治盲。近年隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平日益提高，2型糖尿病的患病率逐年增多，造成其并發(fā)癥尤其DR的發(fā)病率上升。所以對(duì)DR的防治尤為重要。目前學(xué)者對(duì)于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制正在進(jìn)行研究，但目前尚無(wú)確切有效療法。研究證明，DR過(guò)程具有特異性改變［1］，現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為:炎癥及免疫反應(yīng)作用于DR病變的始終［2］。故有人提出DR屬于炎癥性疾病［3］。糖尿病患者白細(xì)胞可黏附于視網(wǎng)膜微血管，使炎性介質(zhì)活躍，發(fā)揮介導(dǎo)作用，引起一系列病理過(guò)程［3］。炎性介質(zhì)一般分為細(xì)胞源性、血漿源性。細(xì)胞源性指與炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子，據(jù)其于炎性反應(yīng)中作用不同，多分為5類，白介素-1β和TNF-α就是其中較重要的兩種。IL-1β對(duì)細(xì)胞免疫的激活起調(diào)節(jié)作用，參與機(jī)體多系統(tǒng)，例如:炎性反應(yīng)、造血系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及某些抗腫瘤生理過(guò)程。另外，IL-1β作用于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，促使其合成膠原，形成膠原沉積，參與增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)的病理過(guò)程［4］。IL-1β能促使粒細(xì)胞透過(guò)血-視網(wǎng)膜屏障，進(jìn)入視網(wǎng)膜，引起炎性反應(yīng)［5］。有研究證實(shí):IL-1β上調(diào)NF-kB，使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞凋亡加速，機(jī)體高糖環(huán)境加劇，試驗(yàn)將IL-1β受體拮抗劑應(yīng)用于動(dòng)物模型，可抑制DR進(jìn)展［6］。但具體機(jī)制仍不明確。有研究證實(shí):TNF-α激活單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞趨化作用。誘導(dǎo)使視網(wǎng)膜的間充質(zhì)細(xì)胞形成胞外基質(zhì)蛋白，為內(nèi)皮細(xì)胞的移行提供支撐。增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。TNF-α可與血小板表面相應(yīng)受體結(jié)合，促血管活性物質(zhì)高表達(dá)，致白細(xì)胞大量聚集，從而使毛細(xì)血管發(fā)生閉塞和其他微血管并發(fā)癥。TNF-α拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性與其受體結(jié)合，阻斷TNF-α效應(yīng)，降低糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管中白細(xì)胞黏附作用［7］。抑制TNF-α表達(dá)可使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減少76% ～80%［8］。有研究認(rèn)為:TNF-α使神經(jīng)鞘磷脂酶水解為膽堿和神經(jīng)酰胺，膽堿和神經(jīng)酰胺使胰島素受體底物(IRS)-1絲氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，降低胰島素生物功能。并且，TNF-α可抑制和IRS-1相關(guān)磷脂酰肌醇-3(PI-3K)的活性，下調(diào)細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4的表達(dá)，抑制蛋白合成和轉(zhuǎn)位［9］。TNF-α還可使脂肪細(xì)胞游離脂肪酸及瘦素等減少，降低胰島素的敏感性。Gema等［10］在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的纖維血管組織血管壁、玻璃體和視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)及胞外基質(zhì)中均可發(fā)現(xiàn)TNF-α的作用，研究認(rèn)為TNF-α抑制過(guò)氧化物酶增殖物的激活受體(PPAR)-γ的活性，PPAR-γ可增加肝臟脂肪酶活性，促進(jìn)脂肪酸的氧化，使其進(jìn)入血液降解，PPAR-γ在不同免疫細(xì)胞、血管壁細(xì)胞中表達(dá)，有抗炎和加速細(xì)胞凋亡作用。

本試驗(yàn)證實(shí):IL-1β、TNF-α在DR患者血清中的含量高于無(wú)DR的2型糖尿病患者，2型糖尿病患者高于健康體檢者。當(dāng)前認(rèn)為:炎性因素與糖尿病視網(wǎng)膜病變的全過(guò)程密切相關(guān)。因此，對(duì)于相關(guān)炎性細(xì)胞因子和其抑制劑、受體及炎性因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等的深入研究，可進(jìn)一步明確糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制，為臨床工作提供新的指導(dǎo)。

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