萬古霉素致腎毒性文獻分析

白東玉

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌有強大的殺菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的有效藥物。萬古霉素作用機制:(1)抑制細菌細胞壁的合成，主要抑制黏肽側鏈形成的第2步，使細菌不能生長繁殖，對繁殖期細菌有快速殺菌作用;(2)損傷細菌細胞膜，改變細胞膜通透性，破壞其屏障作用;(3)阻礙細菌合成，影響遺傳信息的復制。在臨床使用中萬古霉素存在治療范圍窄，影響因素多，有腎損害等不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以萬古霉素、糖肽類、腎毒性為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫，檢索時間范圍:2002年1月至2012年1月，共檢索到國內相關文獻151篇，其中含個案報道52篇，文獻分析46篇，綜述38篇，臨床觀察15篇，剔除重復病例報道及綜述等非病例報道文獻，共入選文獻48篇，腎毒性反應61例。

1.2 方法 對收集到的病例按患者的年齡、原患疾病、給藥方法、給藥劑量、腎毒性的出現時間、合并用藥等分別進行統計，并對結果進行歸納總結。

1.3 腎毒性的判定標準 腎毒性判定標準，根據文獻檢索，有關萬古霉素腎毒性的定義有3種:(1)當基礎肌酐水平＜265.2 μmol/L時，肌酐升高超過 44.2 μmol/L［1］;(2)肌酐升高超過基礎水平的50%［2］;(3)男性肌酐水平從正常范圍升高至109.6 μmol/L，女性則升高至 90.2 μmol/L［3］。只要符合以上一種定義，即認為產生腎毒性。

2 結果

2.1 年齡分布 61例萬古霉素腎毒性的患者中，無明顯性別差異，年齡36～101歲，有44例伴有腎功能不全，發病平均年齡65.5歲，主要集中在60歲以上的老年患者，占80.33%。見表1。

表1 萬古霉素致腎毒性的年齡分布 n=61

2.2 腎毒性發生分布 萬古霉素引起的腎毒性多發生于老年患者、伴腎功能不全患者及合并其他腎毒性藥物患者。見表2。

表2 萬古霉素致腎毒性的時間分布 n=61

2.3 原患疾病 61例患者原患疾病分別為肺感染23例，下肢壞疽感染1例，燒傷2例，腦外傷5例，腦血管意外10例，肺栓塞1例，骨折3例，皮膚感染5例，免疫低下5例，其余6例患者所患原發疾病文獻中沒有涉及。另外，61例患者中伴有腎功能不全患者11例(18.03%)，合并其他腎毒性藥物治療的患者比例為91.8%。

2.4 腎毒性臨床描述 61例患者中，腎毒性臨床描述為急性腎衰竭10例占16.39%，臟器衰竭死亡患者6例，符合急性腎小管壞死，占9.84%，其余多描述為出現尿素氮、尿蛋白、肌酐異常，其中可恢復正常功能者18例占29.51%。其余為文獻未涉及。

2.5 腎毒性的處理與轉歸 對于出現腎毒性的病例，普遍采用停止使用萬古霉素并對癥處理替代治療，持續床旁血液濾過。

3 討論

萬古霉素是東方鏈球菌和土壤絲菌屬的糖肽類抗菌藥物，萬古霉素靜脈給藥分布容積為0.43～1.25 L/kg，血清、心包、胸膜、腹水、腹膜和滑膜液中可達有效抗菌濃度。藥物經肝臟代謝，24 h內80% ～90%以原形從腎小球濾過，經近端腎小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期與腎功能有關。臨床使用萬古霉素，對于腎功能不全患者，可能造成藥物排泄時間長，形成蓄積。而對于老年人來說，65歲老年人腎血流量僅為青年人的40% ～50%，90歲則僅及30%［4，5］，萬古霉素的清除也易受到影響，本例分析病例中＞60患者占出現腎毒性患者比例的80.33%。合并使用腎毒性藥物的腎毒性發生比例在91.79%，萬古霉素具有腎毒性是一種錯誤的觀念，如果萬古霉素與腎毒性藥物合用時發生腎毒性，則是腎毒性藥物導致的腎毒性發生，而與萬古霉素無關［6］。目前有關萬古霉素腎毒性的發病機制尚缺乏試驗研究證實。通常的觀點認為，其所含的雜質是導致腎毒性的重要因素。因此，隨著制造工藝的進步，萬古霉素純度的顯著提高，其腎毒性的發生率可明顯降低［7］。

對萬古霉素腎毒性的預防及治療建議:臨床患者因其特殊的機體狀態和體內代謝，有藥代動力學過程中的顯著個體差異，易出現藥物蓄積現象，從而帶來不良反應。臨床用藥應考慮到患者腎臟功能、年齡、合并用藥、合并疾病等，盡量采取個體化給藥方案，提高藥效學收益，減少不良反應及耐藥菌發生。應用萬古霉素應注意:(1)判斷患者是否屬發生腎毒性的高危人群，要對患者年齡、合并疾病、合并用藥、腎臟功能等進行評價分析。(2)可根據患者的肌酐清除率，調整用藥劑量和給藥間隔，連續用藥時間應短于2周。有Meta分析表明，對于腎功能不全或者合并使用其他腎毒性藥物的患者，萬古霉素的治療藥物監測是必要的［8］。(3)針對高危人群用藥可采取減小劑量、給予常規維持劑量，延長給藥間隔或先選擇其他腎毒性較小的抗生素。(4)合并使用氨基糖甙類抗生素、環胞霉素A、二性霉素B、呋塞米等腎毒性藥物要慎重。

如果在臨床使用萬古霉素過程中出現急性腎功能衰竭，處理方法應盡早替代治療，持續床旁血液濾過效果最好。

1 Smith SR，Cheesb rough J，Spearing R，et al.Randomised prospective study comparing vancomycin with teicoplanin in the treatment of infections associated with H ickman catheters.Antimicrob Agents Chemother，1989，33:1193-1197.

2 Sorrell TC，Collignon PJ.A prospective study of adverse reac2tions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother，1985，16:235-241.

3 Kureishi A，Jewesson PJ，Rubinger M，et al.Double blind comparison of teicoplanin versus vancomycin in febrile neutropenicpatients receiving concom itant tobramycin and p iperacillin:effecton cyclosporin A associated nephrotoxicity.Antimicrob Agents Chemother，1991，35:2246-2252.

4 李玉強，高克毅.我院1999～2005年耐甲氧西林葡萄球菌的耐藥性分析.中國藥房，2006，17:1325.

5 陳新謙，金有豫，湯光主編.新編藥物學.第17版.北京:人民衛生出版社，2011.20.

6 師少軍主編.抗生素的應用.第8版.北京:人民衛生出版社，2010.12.

7 謝曉慧，劉法永.萬古霉素臨床應用進展及相關問題.中國藥房，1999，10:40-42.

8 張弨，翟所迪，劉芳.萬古霉素治療藥物監測必要性的系統評價.中國臨床藥理學雜志，2009，25:329.