慢性傳輸性便秘病理基礎研究

吳本升，陳玉根

(1.南京中醫藥大學 ，江蘇 南京 210046；2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

慢性傳輸型便秘(STC)是功能性便秘中常見的類型，其特征是結腸蠕動緩慢、腸內容物排出延遲，但直腸排出及盆底功能正常。發病率較高，病理機制復雜，現就其近年來病理基礎研究進展總結如下。

1 Cajal間質細胞(ICC)功能異常

ICC是介于腸神經系統和平滑肌細胞之間的一類非神經但又與神經密切相關的間質細胞，它是胃腸道慢波的起搏細胞，對腸神經信號傳遞到平滑肌起重要的調控作用。c-kit是ICC的特異性標志物，SCF是c-kit的配體，SCF/kit信號通路對ICC的分化成熟以及表型維持有重要調控作用。童衛東[1]研究提示：STC患者乙狀結腸c-kit mRNA和SCF表達均降低，表明STC患者結腸ICC數量和形態變化異常與c-kit和SCF在轉錄和(或)翻譯水平的異常表達有關。有研究者[2]搜集結腸切除術的STC患者和非梗阻性結腸癌患者的結腸標本,發現STC患者結腸多個層次的ICC密度比對照組明顯減少。童衛東等[3]研究發現STC患者乙狀結腸各個肌層表面區域ICC陽性面積均減少，部分患者環肌層和黏膜下環肌層表面區域ICC幾乎消失，殘存的ICC形態表現為突起變短、變鈍。各種研究提示：c-kit信號通路，對ICC的發育、分化及表型維持至關重要。

2 水通道蛋白表達異常

水分在被腸道吸收過程中，腸黏膜上的水通道蛋白(aquaporins，AQPs)被證實參與了腸道對于水和無機鹽的重吸收。AQPs是一種與水的通透性相關的轉運蛋白，其所介導的自由水快速被動的跨生物膜轉運，是水進出細胞的主要途徑。以前認為結腸內水分的吸收屬于被動轉運，且主要通過細胞旁途徑實現。但最近研究[4]發現消化道上皮細胞表達有豐富的AQPs，提示經細胞途徑的水分吸收機制可能具有更為重要的意義；同時也發現AQPs參與腸內黏液的分泌。AQPs在結腸內的異常表達會導致結腸對水分的過度吸收和(或)腸液分泌減少，這可能是STC發病原因之一。Yumi Aoki等[5]發現日本鰻魚腸內細胞上皮頂端膜上存在大量AQP-1，說明AQP-1在腸道對于水和無機鹽的吸收可能有重要作用。Itoh A等[6]認為AQP3、4、7、8在人的腸黏膜上皮細胞均陽性表達，他們對比野生鼠和敲除AQP4基因的鼠發現后者大便水分顯著高于野生鼠，表明AQP4在腸道水分吸收過程中有重要作用。

3 腸神經病變

腸神經系統(ENS)主要包括腸道壁內由神經節和節間連接組成的網格結構的神經叢。ENS分泌多種神經遞質來控制結腸的收縮運動，多種神經遞質的共存說明腸神經的調控是相互制約的一個復雜網絡—腦—腸軸。機體通過腦—腸軸之間的神經內分泌網絡的雙向環路進行胃腸功能的調節。研究表明，ENS的異常導致神經遞質釋放的異?？赡苁潜忝匦纬傻闹饕蛑?。汪興偉等[7]發現便秘大鼠結腸肌間神經叢內膽堿能神經數量偏少且分布稀疏,但胞體增大，染色加深。楊向東等[8]認為將重度頑固性STC稱為結腸癱瘓癥，其實質就是腸腦的癱瘓。

4 胃腸激素分泌異常

腸道受多種神經肽、神經遞質及其受體構成的復雜神經內分泌網絡系統調控，與STC發病有關的神經遞質分為抑制性遞質：一氧化氮(NO)、血管活性腸肽(VIP)、生長抑素(SS)等)和興奮性遞質(P物質(SP)、乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺(5-HT)等，它們的異常表達可能是STC發病的主要神經病理機制。研究已經證實NO是主要的抑制性神經遞質之一，STC患者結腸壁肌間叢和黏膜叢下一氧化氮合酶1(NOS1)表達均增高，釋放大量的NO，導致結腸推進性收縮受抑制。SP是刺激腸道運動的主要興奮性遞質之一，STC患者結腸壁肌間神經叢SP能神經元減少或功能降低。VIP與NO關系密切，能促進N0合成引起環行肌舒張，NO則能使VIP釋放易化，VIP參與結腸擴張。桂林等[9]用大黃制作STC大鼠，發現瀉劑結腸的產生并不是由于腸嗜鉻細胞被破壞而致5-HT合成不足，而是長期應用大黃使腸嗜鉻細胞耐受，5-HT釋放相對減少，不足以維持胃腸道正常運動及分泌所致。朱素有等[10]通過建立“肺腸合病”模型大鼠(過敏性哮喘合便秘)，發現模型大鼠腸道VIP 和SP 含量與空白組有顯著性差異，為中醫理論“肺與大腸相表里”提供了部分實驗依據。

5 精神心理障礙

STC與精神心理因素的關系越來越受到臨床的重視，現已證實了長期抑郁和焦慮可致便秘。何紅艷等[11]對36例功能性便秘患者和22例健康者的對照研究中顯示，在負性生活事件得分，癥狀自評量表評定及強迫、抑郁、焦慮等因子分中均高于對照組。

6 其他因素

STC與腸道平滑肌功能障礙、遺傳、免疫及生活方式等因素也有一定的聯系。王亞旭等[12]發現STC患者結腸平滑肌肌動蛋白與正常組相比，STC患者結腸黏膜下肌層、縱肌層內肌動蛋白量明顯減少，推測平滑肌收縮蛋白的減少導致了STC病人結腸運動功能的紊亂。

7 結語

國內外近年來針對STC的病因有著大量的研究，由于發病機制不明確，故學術界提出了各種學說。近年來，研究最多、最深入的是ICC與STC的發病關系，但其具體機制仍未完全明確，ICC在STC發病中的因果關系如何，ICC的減少是否與STC有必然關系，是否有藥物可增加ICC來治療STC，藥物干預后效果如何等；AQP是為治療STC提供了一種全新的思路，但其確切的分子發生機制及調節機制需要更深入的研究，研究作用于AQP靶點的藥物，像AQP阻滯劑可能為STC的治療帶來新希望；腸神經遞質的含量或分布異?？梢鹉c道動力的異常，然眾多的遞質是如何協調發揮作用，便秘發生的起始因素是哪種遞質或激素異常引起的。只有解決上述問題，才能針對性用藥來治療。中醫中藥在干預治療STC方面，無論是復方藥還是單味藥都有一定的效果，然而中醫藥治療便秘的分子生物學基礎研究較少，中藥能否促進ICC表型轉化而增強胃腸動力亦是便秘研究的新方向?？傊捎赟TC具體發病機制還不十分清楚，給臨床治療帶來了很大困難。對于STC發病機制的探索之路還很長遠，隨著研究的逐步深入，相信不久的將來在STC病理基礎研究方面一定會取得突破性進展。為臨床開發治療便秘的特效藥物提供理論基礎。

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