慢性傳輸性便秘病理基礎(chǔ)研究

吳本升，陳玉根

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) ，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

慢性傳輸型便秘(STC)是功能性便秘中常見的類型，其特征是結(jié)腸蠕動(dòng)緩慢、腸內(nèi)容物排出延遲，但直腸排出及盆底功能正常。發(fā)病率較高，病理機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)就其近年來病理基礎(chǔ)研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)功能異常

ICC是介于腸神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌細(xì)胞之間的一類非神經(jīng)但又與神經(jīng)密切相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞，它是胃腸道慢波的起搏細(xì)胞，對(duì)腸神經(jīng)信號(hào)傳遞到平滑肌起重要的調(diào)控作用。c-kit是ICC的特異性標(biāo)志物，SCF是c-kit的配體，SCF/kit信號(hào)通路對(duì)ICC的分化成熟以及表型維持有重要調(diào)控作用。童衛(wèi)東[1]研究提示：STC患者乙狀結(jié)腸c-kit mRNA和SCF表達(dá)均降低，表明STC患者結(jié)腸ICC數(shù)量和形態(tài)變化異常與c-kit和SCF在轉(zhuǎn)錄和(或)翻譯水平的異常表達(dá)有關(guān)。有研究者[2]搜集結(jié)腸切除術(shù)的STC患者和非梗阻性結(jié)腸癌患者的結(jié)腸標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)STC患者結(jié)腸多個(gè)層次的ICC密度比對(duì)照組明顯減少。童衛(wèi)東等[3]研究發(fā)現(xiàn)STC患者乙狀結(jié)腸各個(gè)肌層表面區(qū)域ICC陽(yáng)性面積均減少，部分患者環(huán)肌層和黏膜下環(huán)肌層表面區(qū)域ICC幾乎消失，殘存的ICC形態(tài)表現(xiàn)為突起變短、變鈍。各種研究提示：c-kit信號(hào)通路，對(duì)ICC的發(fā)育、分化及表型維持至關(guān)重要。

2 水通道蛋白表達(dá)異常

水分在被腸道吸收過程中，腸黏膜上的水通道蛋白(aquaporins，AQPs)被證實(shí)參與了腸道對(duì)于水和無機(jī)鹽的重吸收。AQPs是一種與水的通透性相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其所介導(dǎo)的自由水快速被動(dòng)的跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是水進(jìn)出細(xì)胞的主要途徑。以前認(rèn)為結(jié)腸內(nèi)水分的吸收屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，且主要通過細(xì)胞旁途徑實(shí)現(xiàn)。但最近研究[4]發(fā)現(xiàn)消化道上皮細(xì)胞表達(dá)有豐富的AQPs，提示經(jīng)細(xì)胞途徑的水分吸收機(jī)制可能具有更為重要的意義；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AQPs參與腸內(nèi)黏液的分泌。AQPs在結(jié)腸內(nèi)的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸對(duì)水分的過度吸收和(或)腸液分泌減少，這可能是STC發(fā)病原因之一。Yumi Aoki等[5]發(fā)現(xiàn)日本鰻魚腸內(nèi)細(xì)胞上皮頂端膜上存在大量AQP-1，說明AQP-1在腸道對(duì)于水和無機(jī)鹽的吸收可能有重要作用。Itoh A等[6]認(rèn)為AQP3、4、7、8在人的腸黏膜上皮細(xì)胞均陽(yáng)性表達(dá)，他們對(duì)比野生鼠和敲除AQP4基因的鼠發(fā)現(xiàn)后者大便水分顯著高于野生鼠，表明AQP4在腸道水分吸收過程中有重要作用。

3 腸神經(jīng)病變

腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)主要包括腸道壁內(nèi)由神經(jīng)節(jié)和節(jié)間連接組成的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的神經(jīng)叢。ENS分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)來控制結(jié)腸的收縮運(yùn)動(dòng)，多種神經(jīng)遞質(zhì)的共存說明腸神經(jīng)的調(diào)控是相互制約的一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)—腦—腸軸。機(jī)體通過腦—腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進(jìn)行胃腸功能的調(diào)節(jié)。研究表明，ENS的異常導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異?？赡苁潜忝匦纬傻闹饕蛑?。汪興偉等[7]發(fā)現(xiàn)便秘大鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)叢內(nèi)膽堿能神經(jīng)數(shù)量偏少且分布稀疏,但胞體增大，染色加深。楊向東等[8]認(rèn)為將重度頑固性STC稱為結(jié)腸癱瘓癥，其實(shí)質(zhì)就是腸腦的癱瘓。

4 胃腸激素分泌異常

腸道受多種神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體構(gòu)成的復(fù)雜神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)控，與STC發(fā)病有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)分為抑制性遞質(zhì)：一氧化氮(NO)、血管活性腸肽(VIP)、生長(zhǎng)抑素(SS)等)和興奮性遞質(zhì)(P物質(zhì)(SP)、乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺(5-HT)等，它們的異常表達(dá)可能是STC發(fā)病的主要神經(jīng)病理機(jī)制。研究已經(jīng)證實(shí)NO是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，STC患者結(jié)腸壁肌間叢和黏膜叢下一氧化氮合酶1(NOS1)表達(dá)均增高，釋放大量的NO，導(dǎo)致結(jié)腸推進(jìn)性收縮受抑制。SP是刺激腸道運(yùn)動(dòng)的主要興奮性遞質(zhì)之一，STC患者結(jié)腸壁肌間神經(jīng)叢SP能神經(jīng)元減少或功能降低。VIP與NO關(guān)系密切，能促進(jìn)N0合成引起環(huán)行肌舒張，NO則能使VIP釋放易化，VIP參與結(jié)腸擴(kuò)張。桂林等[9]用大黃制作STC大鼠，發(fā)現(xiàn)瀉劑結(jié)腸的產(chǎn)生并不是由于腸嗜鉻細(xì)胞被破壞而致5-HT合成不足，而是長(zhǎng)期應(yīng)用大黃使腸嗜鉻細(xì)胞耐受，5-HT釋放相對(duì)減少，不足以維持胃腸道正常運(yùn)動(dòng)及分泌所致。朱素有等[10]通過建立“肺腸合病”模型大鼠(過敏性哮喘合便秘)，發(fā)現(xiàn)模型大鼠腸道VIP 和SP 含量與空白組有顯著性差異，為中醫(yī)理論“肺與大腸相表里”提供了部分實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 精神心理障礙

STC與精神心理因素的關(guān)系越來越受到臨床的重視，現(xiàn)已證實(shí)了長(zhǎng)期抑郁和焦慮可致便秘。何紅艷等[11]對(duì)36例功能性便秘患者和22例健康者的對(duì)照研究中顯示，在負(fù)性生活事件得分，癥狀自評(píng)量表評(píng)定及強(qiáng)迫、抑郁、焦慮等因子分中均高于對(duì)照組。

6 其他因素

STC與腸道平滑肌功能障礙、遺傳、免疫及生活方式等因素也有一定的聯(lián)系。王亞旭等[12]發(fā)現(xiàn)STC患者結(jié)腸平滑肌肌動(dòng)蛋白與正常組相比，STC患者結(jié)腸黏膜下肌層、縱肌層內(nèi)肌動(dòng)蛋白量明顯減少，推測(cè)平滑肌收縮蛋白的減少導(dǎo)致了STC病人結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能的紊亂。

7 結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外近年來針對(duì)STC的病因有著大量的研究，由于發(fā)病機(jī)制不明確，故學(xué)術(shù)界提出了各種學(xué)說。近年來，研究最多、最深入的是ICC與STC的發(fā)病關(guān)系，但其具體機(jī)制仍未完全明確，ICC在STC發(fā)病中的因果關(guān)系如何，ICC的減少是否與STC有必然關(guān)系，是否有藥物可增加ICC來治療STC，藥物干預(yù)后效果如何等；AQP是為治療STC提供了一種全新的思路，但其確切的分子發(fā)生機(jī)制及調(diào)節(jié)機(jī)制需要更深入的研究，研究作用于AQP靶點(diǎn)的藥物，像AQP阻滯劑可能為STC的治療帶來新希望；腸神經(jīng)遞質(zhì)的含量或分布異常可引起腸道動(dòng)力的異常，然眾多的遞質(zhì)是如何協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，便秘發(fā)生的起始因素是哪種遞質(zhì)或激素異常引起的。只有解決上述問題，才能針對(duì)性用藥來治療。中醫(yī)中藥在干預(yù)治療STC方面，無論是復(fù)方藥還是單味藥都有一定的效果，然而中醫(yī)藥治療便秘的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究較少，中藥能否促進(jìn)ICC表型轉(zhuǎn)化而增強(qiáng)胃腸動(dòng)力亦是便秘研究的新方向?？傊?，由于STC具體發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，給臨床治療帶來了很大困難。對(duì)于STC發(fā)病機(jī)制的探索之路還很長(zhǎng)遠(yuǎn)，隨著研究的逐步深入，相信不久的將來在STC病理基礎(chǔ)研究方面一定會(huì)取得突破性進(jìn)展。為臨床開發(fā)治療便秘的特效藥物提供理論基礎(chǔ)。

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