同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

李 雪（綜述），王俊祥（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，河北石家莊050051）

同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

李 雪（綜述），王俊祥*（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，河北石家莊050051）

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；心血管疾病；半胱氨酸；綜述文獻(xiàn)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）易合并心血管疾病［1］，而作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子的同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）［2］在RA患者常存在代謝異常。目前，Hcy與RA并發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)這一方面的研究已經(jīng)成為一個(gè)新的熱點(diǎn)，現(xiàn)就Hcy與RA的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Hcy的生物學(xué)特性

1.1 Hcy的代謝：Hcy是一種含硫基的氨基酸，由蛋氨酸去甲基化而來(lái)，是蛋氨酸循環(huán)中S-腺苷Hcy水解反應(yīng)后的產(chǎn)物，也是胱硫醚β合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）合成胱硫醚的底物，維持著蛋氨酸的正常循環(huán)。正常情況下，Hcy的代謝過程有3種。①再甲基化形成蛋氨酸，在N5-亞甲基四氫葉酸還原酶（N5-methylenetetrahydrofolate raductase，MTHFR）的作用下，以維生素B12為輔助因子及甲基四氫葉酸為甲基供體，重新甲基化生成蛋氨酸，這一過程可發(fā)生于任何組織。而肝臟中存在著另一種再甲基化過程，該過程是以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。②縮合形成胱硫醚，由CBS催化，以維生素B6為輔助因子，與絲氨酸縮合成胱硫醚及水，前者在胱硫醚-γ-分解酶的作用下裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸。③直接釋放到細(xì)胞外液，此過程與細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸濃度密切相關(guān)，低濃度時(shí)，細(xì)胞釋放受到蛋氨酸合成酶（methionine synthase，MS）的影響而釋放減少；高濃度時(shí)，細(xì)胞釋放則受到胱硫醚合成酶的影響釋放增加［3］。

1.2 血液Hcy水平的影響因素：影響Hcy水平的主要因素是遺傳及營(yíng)養(yǎng)狀況，另外性別、年齡、疾病和某些藥物也可以導(dǎo)致Hcy水平的變化。①遺傳因素，主要是MTHFR、CBS及MS的基因突變或者活性受損，引起高同型半胱氨酸血癥（hyPerhomocysteinemia，HHcy），如MTHFR基因C677T點(diǎn)突變，可致Hcy水平升高，且有促進(jìn)血管損害的作用。②營(yíng)養(yǎng)因素，各種原因引起的Hcy代謝所需的輔酶，如維生素B6、維生素B12、葉酸等缺乏，均可導(dǎo)致Hcy水平的升高，另外長(zhǎng)期飲酒、飲用咖啡、飲食中蛋氨酸含量過高等，也會(huì)引起Hcy升高。③年齡，研究發(fā)現(xiàn)Hcy隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，且男性大于女性，而女性在絕經(jīng)后高于絕經(jīng)前，這可能與雌激素水平的變化有關(guān)。④疾病與藥物，患有腎功能損害、甲狀腺功能減退等疾病的患者，Hcy水平呈升高趨勢(shì)；甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、一氧化氮、異煙肼、抗癲癇藥、避孕藥等，可通過影響葉酸和含硫氨基酸代謝升高Hcy水平，青霉胺則可降低血Hcy水平。

正常人體內(nèi)，Hcy的生成與代謝保持著平衡，血漿中與蛋白結(jié)合的Hcy占總量的70%～80%，當(dāng)各種原因?qū)е驴崭笻cy的血漿濃度超過15μmol/L時(shí)，稱為HHcy。當(dāng)Hcy濃度＞6.3μmol/L時(shí)，就會(huì)明顯增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其危害包括血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生、促進(jìn)凝血等。目前，HHcy導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者［4］認(rèn)為Hcy可以引發(fā)氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮細(xì)胞；也可以直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［5］。

2 RA患者Hcy的代謝變化

臨床觀察中發(fā)現(xiàn)各種風(fēng)濕性疾病患者并發(fā)心血管系統(tǒng)損害比例極高，其中以動(dòng)脈粥樣硬化類疾病為主。在多種風(fēng)濕性疾病中均存在HHcy，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA、白塞病等，且HHcy可致其心血管疾病的發(fā)病率和病死率增高［6］。

Hcy不僅可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷［7］，也具有前炎癥因子及免疫調(diào)節(jié)分子的作用，參與誘發(fā)和促進(jìn)體內(nèi)炎癥及自身免疫反應(yīng)，如循環(huán)細(xì)胞因子的可溶性受體、腫瘤壞死因子、黏附分子和C-反應(yīng)蛋白的表達(dá)高度相關(guān)，因此認(rèn)為HHcy還可以誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等，同時(shí)伴有核因子-κB的激活［8］。Schroecksnadel等［9］研究證實(shí)RA患者存在HHcy，其與炎癥標(biāo)記物sTNF-R75和新蝶呤升高相關(guān)，新蝶呤是由來(lái)源于人類單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞受到干擾素刺激后產(chǎn)生，是細(xì)胞介導(dǎo)免疫激活的敏感標(biāo)志，RA患者外周血單核細(xì)胞和滑膜巨噬細(xì)胞均可產(chǎn)生新蝶呤。徐蹺龔等［10］研究發(fā)現(xiàn)，血Hcy水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)甲基化過程受阻，而引起機(jī)體低甲基化狀態(tài)，使基因組的DNA低甲基化，從而促發(fā)RA；同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)RA患者外周血T淋巴細(xì)胞有DNA甲基化受損，而且證實(shí)這種低甲基狀態(tài)與MTHFR基因突變及HHcy密切相關(guān)。因此進(jìn)一步提示HHcy可能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞DNA低甲基化，引起某種基因的異常表達(dá)，進(jìn)而參與RA的發(fā)生發(fā)展過程。

RA患者普遍存在HHcy，且MTX的治療會(huì)引起Hcy進(jìn)一步增高。Haagsma等［11］研究提示與單用柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）相比，單用MTX的RA患者血漿Hcy濃度持續(xù)升高，在聯(lián)用SSZ的患者中升高更為明顯，且血漿Hcy的升高與MTHFR基因677C→T的突變有關(guān)，Hcy濃度與胃腸道損害有關(guān)，與臨床療效無(wú)關(guān)。同時(shí)有大量研究［12］表明，MTHFR基因C677T位堿基突變與動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及腦卒中等心腦血管疾病密切相關(guān)。Landewe等［13］對(duì)RA患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，MTX可促進(jìn)已有動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的RA患者的動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，同時(shí)發(fā)現(xiàn)RA患者病死率的增加可能與MTX導(dǎo)致的Hcy升高有關(guān)。RA患者體內(nèi)存在葉酸和維生素B12水平降低，且Hcy水平與葉酸、維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)。因此維生素類（包括葉酸、維生素B12、維生素B6）營(yíng)養(yǎng)因素可能與RA的發(fā)生發(fā)展存在某種聯(lián)系。Pallinti等［14］推測(cè)可能是由于Hcy在體內(nèi)的代謝與葉酸、維生素B密切相關(guān)，而MTX可以通過干擾葉酸代謝影響Hcy水平，給予RA患者不同的用藥方案可能會(huì)影響患者體內(nèi)Hcy水平，從而影響RA患者的疾病活動(dòng)性指標(biāo)。Schroecksnadel等［9］亦發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi)的HHcy與血清葉酸水平降低相關(guān)，且伴HHcy者維生素B12濃度較不伴HHcy者有降低的趨勢(shì)。Chiang等［15］研究表明，RA患者維生素B6水平與晨僵、疼痛程度、紅細(xì)胞沉降率及C-反應(yīng)蛋白等呈負(fù)相關(guān)，從而說明RA疾病本身可導(dǎo)致維生素B6水平的降低。

3 Hcy與RA的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)

目前，結(jié)締組織病患者心血管病并發(fā)癥的發(fā)病率日趨增高，其中最常見的為高血壓病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。然而關(guān)于RA患者合并心血管事件發(fā)生率的報(bào)道不相一致，如西班牙學(xué)者的調(diào)查結(jié)果為24.25、%［16］，瑞典學(xué)者的調(diào)查結(jié)果為16.0%［17］，而我國(guó)學(xué)者的調(diào)查結(jié)果為29.0%［18］。Cisternas等［19］對(duì)智利RA患者心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，RA患者血清中Hcy濃度顯著高于對(duì)照組，有心血管疾病病史的患者中濃度更高。有學(xué)者［20］發(fā)現(xiàn)在年輕的急性心肌梗死伴有HHcy的患者，給予高劑量葉酸可明顯降低血Hcy的水平，從而改善內(nèi)皮功能。van Ede等［21］研究表明低劑量MTX即可導(dǎo)致血清Hcy水平升高，而加用葉酸可以降低Hcy水平，進(jìn)而可減少并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 展 望

RA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化尤其是心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在已引起了人們極大的關(guān)注，RA患者中普遍存在的HHcy可能是其罹患心血管疾病的重要原因。然而，何種機(jī)制架起了慢性炎癥、HHcy、心血管事件之間的橋梁目前尚不清楚。因此，對(duì)RA治療更深入的研究有助于降低RA人群心血管事件的發(fā)生率和病死率，從而對(duì)其進(jìn)行早期預(yù)防。

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（本文編輯：劉斯靜）

R593.22

A

1007-3205（2012）05-0615-03

2011-12-07；

2012-02-16

李雪（1986-），女，吉林延邊人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事免疫風(fēng)濕疾病診治研究。

*通訊作者。Email：wjx1191@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.050