甲磺酸帕珠沙星制劑研究概況

蔡亞琳（綜述），殷立新（審校）

（河北醫科大學第二醫院藥劑科，河北石家莊050000）

甲磺酸帕珠沙星制劑研究概況

蔡亞琳（綜述），殷立新（審校）

（河北醫科大學第二醫院藥劑科，河北石家莊050000）

甲碘酸帕珠沙星；藥用；制劑；綜述文獻

甲磺酸帕珠沙星是第三代喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣。對革蘭陰性菌抗菌活性與其他喹諾酮類相當，對革蘭陽性菌的活性明顯增強，尤其對厭氧菌有較強的作用，且抗生素后效應時間長。臨床用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染，婦科、外科、耳鼻喉科和皮膚科等感染性疾病［1］。但在臨床應用中甲磺酸帕珠沙星注射液可引起消化系統、神經系統、血液系統、心血管系統、泌尿系統不良反應，其中以消化系統、神經系統不良反應和靜脈炎最常見，且高劑量組不良反應綜合發生率高于低劑量組［2］。為了減少藥物的不良反應，提高藥物的療效，近年來廣大藥學工作者進行了擴大該藥應用范圍的研究。

1 眼用制劑

眼用凝膠是依據體內外生理環境不同發生相的轉變，滴入眼中后再由體外的液體形式立即轉化為凝膠。姜芳寧等［3］以氯化鈉為滲透壓調節劑，海藻酸鈉為基質，制備甲磺酸帕珠沙星眼用凝膠。具體制備過程是用注射用水200mL溶解海藻酸鈉10g，在沸水浴中攪拌使其溶解、靜置，保持溫度在70℃左右。熱注射用水（70℃）500mL中溶解尼泊金乙酯0.3g，并加入氯化鈉6.5g，攪拌使其全部溶解。加入制備好的海藻酸鈉溶液，并攪拌至澄清。稱取甲磺酸帕珠沙星3.0g加至注射用水100mL中攪拌使溶解，與上液攪拌至均勻。以NaOH（0.1mol/L）溶液調PH至5.0～7.0，加注射用水至900mL，以0. 8μm的濾膜過濾，注射用水添加至1 000mL，搖勻，嚴封，用100℃流通蒸汽滅菌30min，無菌分裝即得。本方法制備的制劑滲透壓為280m0sm/kg，PH值為5.0～7.0，家兔眼刺激性實驗［3］表明，該滴眼劑對家兔眼睛無刺激性。為了增強甲磺酸帕珠沙星的抗菌抗炎效果，詹峰等［4］以甲磺酸帕珠沙星、氯化鈉、地塞米松磷酸鈉、羥苯乙酯制備了復方甲磺酸帕珠沙星滴眼液。為了增加藥液的黏度，延長藥物作用時間和具有較好的流變學性質，陳建華等［5］以甲磺酸帕珠沙星為主藥，聚乙烯醇為基質制備眼用凝膠，以甲磺酸帕珠沙星3g，聚乙烯醇（PVA-124）100g，甘油50g，聚山梨酯-80 20g，5%尼泊金乙酯醇溶液10mL，用注射用水加至1 000g制備眼用凝膠，并進行穩定性考察，將樣品于55℃恒溫水浴放置6h，于-15℃冰箱放置24h，以2 500r/min離心30min，室溫放置2個月，凝膠均未發生分層。

2 滴鼻制劑

目前用于治療副鼻竇炎、鼻炎的滴鼻液品種比較單一，常用的滴鼻劑抗菌效果不佳，且易引起過敏反應或多發性神經炎等。鼻咽部感染多以金黃色葡萄球菌為主且伴有厭氧菌感染［6］，鄧行文等［7］以甲磺酸帕珠沙星、奧硝唑為原料制備了滴鼻液。處方為甲磺酸帕珠沙星3.0g，奧硝唑3.0g，1mol/L醋酸溶液3.5mL，8.0g氯化鈉，純化水1 000mL。制備過程為稱取奧硝唑放入燒杯中，加入1mol/L醋酸溶液調成糊狀，加人沸水800mL攪拌溶解，立即加入甲磺酸帕珠沙星、氯化鈉攪拌溶解，放冷濾過，由濾器加純化水至全量，100℃流通蒸汽滅菌30min，搖勻，無菌分裝。選擇5例健康自愿受試者［7］（均簽署了知情同意書），3次/d，2滴/次，連續使用7d，受試者結果均無不適感。此方法制劑制備工藝簡單，質量控制易行，穩定性好，有良好的臨床使用價值。但本在強光照射下本滴鼻液顏色發生變化，對光不穩定，因此藥品在儲存運輸及放置過程中應注意避光。為了更好地發揮滴鼻劑療效，增加黏滯性，延長藥物的局部溜滯時間，李軍等［8］以殼聚糖為增稠劑和增效劑，制備了甲磺酸帕珠沙星殼聚糖滴鼻劑，樣品分別放置在5℃和25℃下，分別于10、30、60、120d就外觀、PH及含量進行觀察、測定，結果無明顯變化。

3 外用凝膠

皮膚是人體最外層組織器官，對外暴露最容易受到傷害進而感染各種細菌或直接被各種細菌感染。甲磺酸帕珠沙星用于治療敏感菌所致的皮膚、軟組織細菌感染，如癤腫、毛囊炎、膿皰病、外傷及濕疹感染等。為了增加皮膚及軟組織局部用藥的濃度，提高療效同時避免口服用藥引起的胃腸道反應，余楚欽等［9］以卡波姆2020為基質，制備了水溶性凝膠劑。具體制備過程是將卡波姆（2020）7g與乙二胺四乙酸二鈉0.8g加入攪拌狀態下的75℃水中，攪拌至卡波姆完全溶漲；再加入已混勻的氮酮8g、吐溫（-80）8g、尼泊金乙酯0.2g、80%乙醇100g、甘油80g，攪拌均勻，用三乙醇胺6g調節成稠狀凝膠；適量水溶解甲磺酸帕珠沙星5g緩慢加入攪拌狀態下的凝膠基質中，加水至全量，攪拌均勻并用少量三乙醇胺調節PH為5.0～6.5，絕對黏度控制約為2.4×104（mPa·s），即得。以離體小鼠皮膚作為透皮屏障，用改良Franz擴散池，藥物8h的累積透過量為130μg/cm2。用此制備方法制備工藝簡單可行，制劑具有體外透皮吸收效果。張濤等［10］以卡波姆-940為基質制備凝膠制備了甲磺酸帕珠沙星凝膠。卡波姆-940（20g）分散于純化水400mL中，溶脹過夜，取0.6g尼泊金乙酯，用少量乙醇溶解后，再加入乙醇（共100mL）和100g甘油攪拌均勻，為A液。取5g甲磺酸帕珠沙星，加300mL純化水，攪拌同時滴加0.1mol/L鹽酸溶液使之剛好溶解，為B液。A液加B液攪拌均勻后用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調PH至6.0～7.0，最后加入適量純化水制配成1 000g的淡黃綠色透明半固體凝膠。用紫外分光光度法在λ=247nm處測定甲磺酸帕珠沙星凝膠的含量。結果表明，甲磺酸帕珠沙星的PH值6.0～7.0，線性范圍為2.0～16.0mg/L，平均回收率99.75%，相對標準差（RSD）為0.41%。其他試驗均符合凝膠劑的有關規定。此方法制備的制劑工藝簡單、質量可控、性質穩定，有良好的臨床使用價值。

4 注 射 劑

為滿足需要抗細菌感染的糖尿病、高血脂和肥胖病患者的用藥，研制了甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液。木糖醇是人體糖類代謝的正常中間體，可直接透過細胞膜參與糖代謝而不提高血糖水平，既滿足了抗菌作用又能補充能量。谷祥富等［11］首先在固定主藥帕珠沙星百分濃度為0.3%的條件下，確定了4.2%木糖醇作為甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液的等滲調節劑。注射劑的制備過程為甲磺酸帕珠沙星3g及木糖醇4.2g，加用水約800mL（70～80℃），攪拌使溶解，用稀鹽酸調PH值至4.5左右，針用活性炭0.5g攪勻，加熱煮沸15min，趁熱脫碳過濾，再加注射用水至1 000mL，攪勻，甲磺酸帕珠沙星木糖醇的含量及PH值合格后，用0.45μm微孔濾膜精濾，灌封于100mL輸液瓶中，滅菌即可。通過對影響因素試驗考察制劑穩定性結果表明在低溫及高溫條件下，放置5d及10d的樣品與0d的比較，外觀性狀、澄明度、PH值、有關物質及含量等均無明顯變化。但在注射液的生產、貯藏及使用過程中應嚴格避光防止帕珠沙星遇光分解、變色影響產品的質量。

5 其他制劑

5.1 泡騰片：為了提高藥品的生物利用度，避免口服用藥的首過效應，增強療效，減少全身的不良反應，朱繼峰［12］研制甲磺酸帕珠沙星泡騰片并建立該制劑的質量控制標準。泡騰片的處方為甲磺酸帕珠沙星200g，碳酸氫鈉108g，酒石酸54g，酒石酸氫鉀108g，淀粉60g。制備過程為將甲磺酸帕珠沙星、碳酸氫鈉、淀粉按處方量稱定，過80目篩，混勻，用淀粉漿制軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干，得A顆粒；另將酒石酸、酒石酸氫鉀稱定，過80目篩，混勻，用淀粉漿制粒（方法同A顆粒），得B顆粒。將A、B顆粒混勻，過14目篩3次，抽測含量，確定片質量，用單沖壓片機壓片。并對其性狀、質量差異、崩解時限、酸度、鑒別、含量測定、穩定性等進行了檢測。結果表明甲磺酸帕珠沙星檢測濃度在20.0～80.0mg/L范圍內，線性關系良好（r=0.999 9），平均回收率為98.2%（RSD=1.86%，n=6）。通過以上數據說明本品處方、制備工藝簡單，質量穩定。

5.2 滴丸：甲磺酸帕珠沙星是水溶性成分，選擇常用水溶性基質PEG6000、PEG4000，冷卻劑液體石蠟和甲基硅油進行了滴制實驗。用玻璃12號注射器針頭作為滴管，在（80±2）℃保溫進行滴制，滴速為20～30滴/min，冷卻液柱為100mL（全部用同一量筒），冷卻液的溫度為20℃～25℃。最佳甲磺酸帕珠沙星滴丸的成型處方為甲磺酸帕珠沙星，PEG4000（mg∶g）=2∶1。工藝藥液最佳溫度（75± 2）℃，冷卻液為液體石蠟∶甲基硅油（1∶3），冷卻溫度為10℃～12℃，滴速為20～25滴/min（滴距及冷卻液柱高度固定）；由于甲磺酸帕珠沙星與PEG6000不能很好融合，且PEG6000溶融后比較黏稠，滴制困難，且易堵塞滴頭，所得滴丸外形不圓整；選用PEG4000作為甲磺酸帕珠沙星滴丸的基質，則無上述缺點，在本實驗中還發現單用甲基硅油作冷卻液時，滴丸下沉過慢，所得滴丸丸大且呈扁球形；單用液體石蠟作冷卻液時，滴丸下沉速度過快，易粘連，而將二者按照一定的體積比混合使用時作冷卻液，就可克服單用時的缺點。實驗證明當液體石蠟∶甲基硅油（1∶3）作為冷卻液時，結果最好［13］。

5.3 緩釋微球：申樓等［14］以殼聚糖、明膠為緩釋載體材料，采用正交設計，以藥物與輔料比、水油相比、交聯劑用量及攪拌速率為考察因素，以載藥量、包封率、外表形態及平均粒徑為指標，篩選最佳工藝條件。結果表明藥物與輔料比為25%、水油相比為10%、交聯劑用量為15%、攪拌速率為800r/min所得微球外表形態良好，包封率高，工藝穩定。

5.4 納米技術：隨著納米科學、醫學科學研究的不斷進步，納米粒子載藥系統正依靠其獨特的優點已成為靶向釋放和藥物控制釋放研究的主要方向［15-17］。碳納米管因其具有優異的細胞穿透性能、良好的力學性能及大比表面積，已經成為最有潛力的醫藥載體材料之一［18-19］。以甲磺酸帕珠沙星（1）為模型藥物，以殼聚糖修飾的多壁碳納米管（multiPle-walledcarbonnanotubes-chitosan，MWC-NT-CS）/殼聚糖半互穿網絡水凝膠（C）為載體，采用浸泡法合成了不同MW-CNT-CS含量（10.0%，2.5%，0%）的3種載藥水凝膠［C10.0（1），C2.5（1），C0（1）］。并研究了C（1）中MWCNT-CS含量以及PH值對甲磺酸帕珠沙星釋放性能的影響，同時對甲磺酸帕珠沙星的釋放機制進行了初步研究。結果表明C10.0（1）的載藥量最小（87.4%），C0（1）的載藥量最大（126.7%）。藥物釋放速率及釋放量均隨載藥凝膠中MWCNT-CS含量的增加而減少。PH對C10.0（1）中藥物釋放速率影響較小；而對C0（1）C藥物釋放速率影響較明顯。C10.0（1）具有較好的緩釋性能［20］。

綜上所述，甲磺酸帕珠沙星的水溶性好，用甲磺酸帕珠沙星制備的眼用制劑、滴鼻制劑、凝膠劑刺激性小，制備工藝簡單，質量控制易行，穩定性好。泡騰片避免口服用藥的首過效應，增強療效。滴丸劑和緩釋微球通過試驗，篩選最佳工藝條件。甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液處方、工藝合理可行，它具有抗厭氧菌和補充能量的作用，尤其適合需要抗細菌感染的糖尿病、高血脂和肥胖病患者。隨著甲磺酸帕珠沙星制劑的臨床應用，制備工藝的不斷發展，將為臨床提供不良反應小、性質穩定的新制劑。

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（本文編輯：趙麗潔）

R943

A

1007-3205（2012）05-0618-03

2011-12-20；

2012-02-14

蔡亞琳（1971-），女，河北石家莊人，河北醫科大學第二醫院主管藥師，理學學士，從事臨床藥學研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.051