醫院制劑生產中純化水的制備與質量控制

李 華，龍亞秋，楊 芳(.南方醫科大學南方醫院，廣東 廣州 5055；.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東 廣州 500)

純化水是醫院制劑生產中用量最大、用途最廣的一種溶劑，其質量直接關系到制劑產品的質量。相對于2005年版《中國藥典》，2010年版《中國藥典》對純化水提出了更高、更嚴格的要求，并明確規定了純化水的質量標準，《醫療機構制劑配制質量管理規范》《藥品生產質量管理規范》等對藥品生產用水的制備、貯存、分配和使用也提出了相關要求。因此，在生產醫院制劑的過程中，定期對純化水進行質量檢測是必不可少的工作，已有同行在此方面作了一些研究，現介紹我院純化水制備與質量控制的做法。

1 儀器與試藥

JY－3000型二級反滲透純化水系統(廣東凈源純水設備有限公司)；DDS－307型雷磁電導儀(上海精密科學儀器有限公司)；GRP－9160型生化培養箱(上海森信實驗儀器有限公司)；標準型凈化工作臺(蘇凈集團安泰公司)；薄膜過濾器(浙江寧海白石藥槍儀器廠，濾膜孔徑0.45μm)。營養瓊脂培養基(批號為110406)，玫瑰紅鈉瓊脂培養基(批號為110403)，均為北京三藥科技開發有限公司產品；試劑均為分析純；純化水(本院制劑室，批號為110413，110414，110415)。

2 方法與結果

2.1 制備

制備過程：原水(飲用水)經泵打入機械過濾器后再進入活性炭過濾器，就進入了一級反滲透膜和二級反滲透膜，制好的水儲存在純水罐，經紫外燈消毒后，經薄膜過濾器通過管道流向各使用點。我院采用二級反滲透法制備純化水，純化水系統的操作分為手動控制和自動控制，正常情況下采用自動控制，手動操作只應用于各單元操作、調節以及自控有故障時的操作。純化水系統可分為6個單元，即原水單元(飲用水)、預處理單元(過濾)、淡水單元(一級反滲透)、純化水單元(二級反滲透)、純化水儲存分配和臭氧消毒單元、清洗消毒單元，純水站崗位操作人員應嚴格按照崗位標準操作程序制水、維護和保養。

過程控制：純化水制備過程中，崗位操作人員應密切關注其電導率(包括一級反滲透和二級反滲透)，應每2 h檢查、記錄1次，純化水總進水口、總出水口、總回水口3個點亦應每2 h檢查、記錄1次，檢查項目有電導率、酸堿度、氯化物、硫酸鹽和鈣鹽。常規檢測中一旦發現純化水水質異常，應馬上停止供水，并立刻上報。

2.2 質量檢驗

取樣點確定：確定以下7個純化水檢驗取樣點，A為純化水總進水口，B為純化水總出水口，C為純化水總回水口，D，E，F，G均為生產車間純化水使用點。

取樣方法：純化水生產系統正常運行30min后，化驗室取樣人員對7個取樣點進行取樣。取樣前，各取樣點先排水3～5min，關閉，用消毒棉簽蘸取75%乙醇在取樣口內外擦拭，接著打開閥門排水約5 s后，拿滅菌瓶取水。每個取樣點各取1份，取樣量約為100mL，取樣完畢后馬上蓋好瓶蓋。

檢測項目[1]：檢測項目及檢驗標準見表1。化學指標按2010年版《中國藥典(二部)》純化水的質量控制項目中的方法進行檢測。微生物限度檢查采用薄膜過濾法。取本品10mL，加pH=7.0的無菌氯化鈉－蛋白胨緩沖液稀釋至100mL，取10mL加入備有pH=7.0的無菌氯化鈉－蛋白胨緩沖液50mL的具蓋三角瓶中，采用薄膜過濾法濾過后，再以100mL/次的緩沖液沖洗濾瓶壁和濾膜2次，取出濾膜，菌面朝上，貼于營養瓊脂培養基(15mL)和玫瑰紅鈉培養基表面，分別于30～35℃培養72 h、23～28℃培養120 h。同時取試驗稀釋用緩沖液50 mL，照薄膜過濾法操作，作為陰性對照試驗。

表1 2010年版《中國藥典(二部)》純化水質量標準

檢驗結果：3批次純化水各指標檢測結果見表2。可見，各取樣點連續3 d樣品的各項檢查項目均符合規定；純化水在滅菌前存在少量微生物，滅菌后均幾乎為零。

表2 3批純化水各取樣點質量的檢測結果

3 討論

藥典介紹的純化水制備方法有蒸餾法、離子交換法、反滲透法等。反滲透法是利用膜處理技術，有效去除無機鹽、有機物、細菌、熱原、病毒、懸濁物等[2]。我院生產的純化水的電導率平均值為1.20μs/cm，遠低于藥典規定的5.1μs/cm[3]；經過連續3 d的制水驗證，微生物限度值均為零，幾乎接近注射用水的微生物限度。反滲透法制水的質量好、效率高，值得在藥廠或醫院制劑室中推廣應用。

第24版美國藥典早已引入了電導率測定法對純化水的控制[4]。2010年版《中國藥典(二部)》在對純化水的質量控制項目中引入“電導率”，是該版藥典的一大進步，但刪除了2005年版《中國藥典(二部)》中的“氯化物、硫酸鹽與鈣鹽”。作為在制備過程的監控項目，筆者覺得“氯化物、硫酸鹽與鈣鹽”項目仍具有一定意義。因為電導儀和電導率表或許會有出現偏差甚至失靈的情況，盡管該指標不能完全代替電導率，但仍能為制備過程的質量把關。

取樣(水)前用75%乙醇在取樣口內外擦拭的目的是為了對取樣口消毒。取樣口暴露于一般區域環境中，容易受到污染，如果不消毒，附在取樣口內外的微生物可能會隨著水流進入滅菌瓶，造成對樣品微生物限度檢測的干擾。

采用平皿法進行微生物限度檢查，操作方便、簡單、成本低，而薄膜過濾法用的過濾膜是一次性耗材，價格相對較貴，但有集菌作用；平皿法采用的樣品量是1mL或2mL，而過濾法采用100mL的樣品量過濾，大大提高了樣品的代表性和真實性。況且，純化水所含的微生物數量就不高，薄膜過濾法更顯準確，因此藥典明確規定了檢測純化水時要用薄膜過濾法。應注意，薄膜過濾器在使用前必須適當滅菌，且使用后必須檢查過濾膜的完好性。

總的來說，經過二級反滲透膜的微生物已經非常少，但在純化水總進水口還是能檢出微生物。然而，經紫外在線滅菌裝置后，純化水總出水口和純化水總回水口都沒有檢出微生物。這證明紫外在線滅菌裝置還是必需的，而且效果也很好。為了保證純化水的質量，建議累計工作時間超過5 000 h后換用新的紫外燈。

美國藥典(USP24)中注射用水可以用蒸餾法和反滲透法，而2010年版《中國藥典(二部)》中注射用水檢測只能是蒸餾法。本研究數據表明，除熱原外其他項目均符合注射用水標準。假設樣品熱原也符合，那么是否能作為注射用水使用，有待研究。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：411.

[2]仲劍鋒，于天明.純化水制備工藝在制藥生產中的應用分析[J].化學工程與裝備，2010，3(3)：59－61.

[3]梁詠賦.純化水制備過程中的電阻率變化與質量控制[J].安徽醫藥，2001，5(2)：151.

[4]賀立中.美國藥典24版中有關制藥用水質量及檢測方法的新規定[J].國外醫藥·合成藥、生化藥、制劑分冊，2002，23(6)：373－376.