我國制藥企業專利開發策略

董 麗，黃泰康，2，劉 娟

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016； 2.國家食品藥品監督管理局，北京 100810）

專利運作由專利開發、專利保護和專利運營這3大活動構成，其中專利開發是企業創造與積累專利資源的過程，是專利保護的前提、專利運營的源泉，離開專利開發，專利運作便無從談起。筆者從專利開發這一重要活動出發，分析我國制藥企業專利開發現狀和存在的不足之處，并提出專利開發策略，旨在為國內制藥企業進行專利開發時提供參考。

1 現狀與存在的問題

為了解國內制藥企業的專利開發現狀，筆者利用中國知識產權網專利檢索系統，對國內外制藥企業2003年至2009年在我國化學藥技術領域的發明專利申請情況進行調研。1）從總體上看，國內制藥企業專利申請量增長迅猛，從2003年的1 167件增長到2009年的4 792件，年均增長率達26.5％；2008年專利申請總數量達4 845件，首次超過國外企業（圖1）。2）在該時間范圍內遞交相關專利申請的企業達4 489家，涵蓋了國內大多數制藥企業。然而這些企業在專利申請數量上很有限，申請量超過10件的不足10％，低于5件的超過80％，近50％的企業只申請了1件（表1）。3）國外企業在我國的專利布局已經具有相當規模，申請量排名前10的國內企業在專利申請數量上明顯低于國外企業（表2）。

圖1 2003—— 2009年國內外制藥企業在我國化學藥領域的發明專利申請量變化情況

從上述調研結果可見，國內制藥企業專利開發意識在不斷提升，實現了近幾年專利申請量的快速增長，然而其專利開發能力還很薄弱，大多數企業的專利創造與積累量較少，與國外對手相比還存在一定的差距。由于專利開發能力薄弱，國內制藥企業對于原創性較高的基礎專利積累量較少，在藥品市場上則表現為具有自主知識產權藥品的缺乏，目前自主知識產權藥品占國內市場份額還不到5％，95％的專利藥市場都被國外制藥企業搶占[1]。因此，國內制藥企業如何加強專利開發、提高專利資源積累量，值得思考。

2 開發策略

2.1 利用他人基本專利，開發新化合物專利

藥品基本專利即在先專利，是指在藥品開發活動中所取得的首創性、奠基性發明創造，在化學藥物領域主要是指通式化合物專利及化合物（在通式結構的系列化合物中優選出的代表性化合物）專利。

表1 2003——2009年國內制藥企業在我國化學藥領域中的發明專利申請量分布

表2 2003——2009年我國化學藥領域國外、國內發明專利申請量分別排名前10的企業

利用已知通式化合物專利進行特定選擇：對于原始創新的藥物，往往是以化合物的通式形式進行專利申請的，每個通式化合物都包括多種具體的化合物，這是專利申請人為得到寬泛保護范圍的一種方式。然而這種保護方式也為其他開發者提供了開發契機，因為專利申請人在申請專利時不可能合成通式中的所有化合物，或對已經合成的化合物進行充分的藥理活性研究。因此，國內制藥企業可以在跟蹤檢索這種專利文獻的基礎上，有選擇地合成通式范圍內沒有具體公開的化合物，并對其藥理活性進行研究以找到效果更好或具有意外效果的化合物，這種開發方式其實是選擇發明的一種。比較典型的例子是上海中西藥業對溴氟菊酯的開發研究，他們發現專利US4199595（A）的化合物通式中公開了取代基R為氫和氯的化合物，而沒有具體公開R為溴的化合物，據此合成了殺蟲效果好但毒性小的溴取代化合物[2]。

對已有化合物進行結構修飾或改進：對于經過修飾或改進后的新化物，若達到本技術領域普通人員所無法預料到的效果（如藥物活性明顯提高、毒副作用顯著下降等）或具有原化合物所沒有的性質，就有可能獲得該新化合物的專利授權。以這種方式開發新化合物專利的成功案例很多，也常常被跨國制藥公司所采用，如在第一代H2受體拮抗劑西米替丁的基礎上，葛蘭素史克開發出了療效更好、副作用更輕的雷尼替丁，山之內則開發出了特異性更高的法莫替丁。

2.2 利用公知專利技術，開發原化合物的從屬專利

從屬專利即改進性專利，又稱之為外圍專利，是指對前一項在先申請的專利進行改進，并形成一項在后申請的發明創造，它采用了基本專利的技術方案并增加了新的技術特征或發現了新的用途[3]。

1）圍繞原化合物專利，自主開發其從屬專利

可開發的常見從屬專利類型包括化合物的共同前體、鹽、衍生物、晶型、無定型、中間體、制劑、制備方法及用途，組合物及其制劑、用途等。其中化合物的衍生物是指原化合物中的原子或原子團被其他原子或原子團取代而衍生出的較復雜的產物，也可歸屬于上述的新化合物專利；化合物的共同前體是指將兩種或以上活性化合物通過一定的基團相連接，達到共同治療某種疾病的目的，例如輝瑞的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前體藥物專利（CN1352640）；化合物不同晶型或無定型的產生是由于同一元素或化合物在不同條件下所生成的結構、形態及物性不同，從而導致其理化性質及生物利用度等方面的差異。

此外從屬專利類型還有以下4種。

單一旋光異構體及其拆分方法：對于手性藥物，其外消旋體與各單一異構體之間的藥理、毒理及臨床效果可能會存在差異，這就使單一旋光異構體的開發更具意義。例如阿斯利康為填補因奧美拉唑（外消旋）專利到期而失去的市場推出生物利用度更高的（S）－奧美拉唑即埃索美拉唑，美國Sepracor制藥在抗抑郁藥氟西汀（外消旋）的基礎上開發了半衰期更短的（R）－氟西汀。

體內代謝物：如先靈葆雅重新推出的抗組胺活性更強的氯雷他定活性代謝物即地氯雷他定。這種開發方式一般適用于藥品的原研單位，因為他們能夠最先依據藥代動力學數據推斷藥物在體內的代謝物并進行篩選，筆者以“代謝物”為關鍵詞在國家知識產權局專利檢索系統中進行檢索，發現關于代謝物及其制備方法、用途的專利申請大多來自國外。

化合物前體：是指為增加藥物的生物利用度、加強靶向性或降低藥物的毒副作用，通過對活性化合物的修飾形成在生物體內轉化后才發揮藥理作用的化合物，包括與載體共價結合的載體化合物前體、通過本身分子結構改變而發揮作用的生物化合物前體。例如巴斯福股份公開的凝血酶抑制劑的前體藥物專利（CN1355810）使藥物的高局部濃度不在靶部位以外發生并使具有較小選擇性的藥物副作用最小化。

化合物的溶劑化物：是指為了解決某種藥物在生物利用度、穩定性等方面所存在的不足，而向其中添加適量溶劑，使溶劑分子與藥物化合物相互作用，以達到穩定化合物或改善其性能的效果[4]。如ASTA藥物股份的洛巴鉑三水合物專利（CN1120046）很大程度上解決了洛巴鉑的潮解性問題，從而改善了藥物貯存穩定性及制劑可操作性。

總之，原創藥物開發者雖然也會圍繞化合物專利陸續申請一系列從屬專利，但其不可能窮盡所有相關專利技術，這就為自主開發原化合物的從屬專利提供了可能，如上述美國Sepracor對于氟西汀單一旋光異構體的開發。

2）借鑒已有從屬專利，進行新專利開發

原創藥物開發者在申請了基本專利后，為了防止他人申請相關從屬專利對自己進行限制，一般會比其他研制者較早地提出相關從屬專利申請。因此，在后研制企業完全可以借鑒這些已知的專利技術，并進一步開發出新的原化合物從屬專利。按照原創專利藥物的生命周期，提出借鑒已有從屬專利開發新技術的一般思路，但具體還要依賴于開發企業的實際能力。相關技術開發思路大致有以下4個方面。

當原創藥物的化合物專利尚處于授權期內時，為了實現藥物的早仿制、早上市，需要針對該化合物的相關從屬專利重點開展工藝規避及晶型轉變技術研究；若化合物的制備工藝極其復雜或因開發企業自有技術的局限而無法攻克整條工藝路線，可以選擇對部分中間體特別是關鍵中間體的制備工藝開展研究；對于無法突破的化合物晶型專利技術，可以進行無定型形式的研究。另外，對于制劑開發的企業，需要在這期間里進行新制劑的研究，不過制劑專利一般比較容易繞開，研究也就相對簡單些，但如果想實現一定的市場價值，可以有針對性地選擇目前存在著明顯不足的制劑品種。如南京康海研制國內二類新藥注射用氨磷汀時，通過查詢美國相關專利文獻，發現此藥在運輸及儲存方面有一些重要的技術問題尚需解決，該公司隨后就逐一攻關，最后研制出了符合無菌要求的粉針劑型，與美國同類產品相比具有突出優點[5]。

許多藥物通常是以化合物的鹽作為活性成分，若化合物專利已到期而該化合物的鹽專利尚處于保護期內，為了盡快地推出自己的產品，進行化合物各種鹽的挖掘也很有必要。但由于原創藥物的研制公司往往會就某種化合物申請系列鹽形式的專利，另行挖掘出新的化合物鹽還是有一定難度。在對阿托伐他汀專利申請情況的統計分析中發現，國內已經有1家企業就阿托伐他汀的新鹽形式展開了研究[6]。

當化合物專利已到期而該化合物的晶型及制備工藝等重要從屬專利還處于保護期內時，仍然需要對化合物的新晶型及新工藝等進行研究。在這一階段，可重點挖掘含有此化合物的組合物，一般而言組合物開發的技術難度較小，比較容易實現，但如果要開發出具有突出性優勢的組合物也并非易事。

當化合物的晶型及制備工藝等重要從屬專利到期時，因為一些開發能力落后的制藥企業會介入該藥物的開發，所以尚需對相關制備工藝等技術進行研究與完善，以占據有利的市場競爭地位。

上述技術開發完成后，如果其符合專利性條件并按照專利法的規定準備、遞交專利申請文件，就有可能獲得相關專利授權而成為原創化合物的某項從屬專利。

2.3 利用專利制度的特性，進行藥物仿制或專利開發

利用專利的地域性進行藥物開發：根據專利保護的地域范圍限制，專利申請只在所申請的國家或地區有效而不延及其他國家或地區，而專利授權情況也會在各申請國有差異，所以國內制藥企業完全可以合理地利用那些在我國沒有申請專利或者沒有得到專利授權的技術。例如，由于美國Albany Molecular Research公司沒有在我國申請非索非那定的化合物專利（其在美國的專利號為US5578610），國內已有江蘇天士力、江蘇恒瑞、浙江華海、浙江萬馬等企業完成了對該藥的研制工作，并圍繞非索非那定化合物申請了多項專利，包括浙江華海的非索非那定中間體及其鹽的制備方法、浙江萬馬的非索非那定制劑的制備方法、廣州環球的非索非那定和偽麻黃堿的組合物等專利。

利用專利的時間性進行藥物開發：專利一旦過了保護期就會失去法律效力，任何企業都可以直接運用其中的專利技術，這也是專利到期（或即將到期）藥品備受許多制藥企業關注的重要原因。近年來，全球大量藥品特別是暢銷藥品的專利陸續到期，無論是對我國內向型制藥企業還是外向型制藥企業來說，都是不容錯過的市場機會。例如，浙江海正藥業有限公司于2003年掘到了辛伐他汀歐洲專利到期的第一桶金后，便實現了公司業績的快速增長[7]。但在這里需要指出的是，專利到期只是一個縮略語。通過前面的分析可知，某個專利藥往往會涉及到多項專利，通常意義上的專利到期是指基本專利的到期，所以企業進行專利到期藥品的開發時，還要避開相關從屬專利的權利保護范圍。另外，專利到期日期可能會因專利保護期延長制度、專利官司或專利費用未繳納等方面原因而發生變化，所以企業估算出專利到期日后還需對相關專利信息進行跟蹤以便及時調整開發計劃。

規避專利權力要求范圍以進行藥物開發：每件專利的保護范圍都是以權力要求書為準的，所以企業可據此對原專利進行分析與規避。常用的規避方法有3種，一是減少必要的技術特征，因為在判斷專利侵權時采用全面覆蓋原則，即被控侵權物（產品、方法或用途）的技術特征包含專利權力要求書中的全部必要技術特征，刪除一個或以上必要技術特征可突破該原則；二是使用替代技術，即對專利要求書中的某個或某些必要特征進行替換或進一步優選，但因為判斷專利侵權時存在等同原則，即所采用的替代技術以基本相同的技術手段，實現基本相同的功能、達到基本相同的技術效果，并使所屬領域的普通技術人員不經過創造性思考就能聯想到，所以替代技術必須是實質性替換；三是將上述兩種方法相結合，由于像化合物專利這樣的基礎專利保護范圍和效力特別強，一般不容易規避，所以專利規避方法通常用于規避基于基礎專利的后續專利。

利用專利無效宣告程序為藥物開發掃除障礙：根據我國專利法第四十五條規定，企業如果在藥物開發過程中遇到專利障礙而無法規避時，可以對公告授權專利提起無效宣告請求，即使不能完全阻止或排除該專利權，也可盡可能縮小其權利保護范圍。大多數國家的專利法都設有類似于無效宣告的程序，企業在運用該程序時需要對目標專利進行深入分析，找出不應授予專利權的理由，包括不具備專利性、說明書公開不充分、權利要求保護范圍得不到說明書的支持等。

善于利用專利制度是開發與專利有關藥物的策略之一，對于技術及資金不充足的企業尤為重要。在藥物開發過程中，在已有專利的基礎上可能會得到改進方案或創新方案，也可能產生該藥物在其他方面的技術方案，從而為專利創造提供了源泉。

[1]戴靈豪，伍義行.論癌癥藥品專利保護的策略[J].中國醫藥導報，2011，8（30）：147.

[2]袁延壽.我國制藥企業的專利戰略[J].科技管理研究，2004，（2）：114.

[3]趙 賢，邵 蓉.從藥品基本專利和從屬專利看我國醫藥企業專利戰略[J].上海醫藥，2005，26（6）：253－254.

[4]趙曉宇.藥物研發相關的專利策略研究[D].北京：中國人民解放軍軍事醫學科學院，2007－07.

[5]朱 宇.實施知識產權戰略促進企業自主創新[N].中國經濟導報，2006－5－27（D05）.

[6]劉 娟，董 麗.阿托伐他汀在我國的專利申請情況分析[J].中國新藥雜志，2011，20（15）：1 374.

[7]雷光宇.仿制藥市場將擁抱“他汀”美好明天[N].醫藥經濟報，2010－11－22（07）.