乙酰化左旋肉堿與神經系統疾病

王濤 王獻明 趙繼廣 周潔 葉紅芳 李輝霞 于彥忠 李紹建 李存娟 謝晶 高俊霞 蓋冰冰

肉堿(carnitine)又稱肉毒堿、卡尼汀、維生素 BT，化學名為3-羥基-4-三甲基銨丁酸，是一種廣泛存在于機體組織中的小分子、水溶性的氨基酸衍生物，在體內具有重要的生理作用。肉堿有左旋和右旋兩種構象，體內具有生物活性的是左旋肉堿(L-carnitine)［1］，而且自然界只有左旋肉堿，右旋肉堿完全無活性而且還可能抑制左旋肉堿的利用。由于右旋肉堿的負效應，美國FDA在1983年就禁止出售右旋肉堿和右旋、左旋肉堿混合體［2］。左旋肉堿臨床上主要用于心血管、泌尿、神經與男性生殖系統疾病的治療［3－5］。乙酰化左旋肉堿由肉毒堿乙酰轉移酶催化生成，可作為乙酰膽堿和L-谷氨酸的來源，促進細胞能量合成。國內外文獻報道左旋肉堿或乙酰化左旋肉堿具有顯著的神經保護作用，可用于缺血性腦損傷和神經退行性疾病的治療，但其確切機制尚不清楚。本文主要綜述了乙酰化左旋肉堿與神經系統疾病的研究進展。

1 乙酰化左旋肉堿的來源與代謝

對哺乳動物來講，左旋肉堿在機體可少量合成，主要靠飲食攝入滿足機體需求。1980年，Rebouche CJ和Engel AG首先證實了人體能合成肉堿，并闡明體內合成的機理和過程分為5個步驟和6個必需因子，即賴氨酸、蛋氨酸、煙酸、維生素C、維生素B6和鐵等，其中以賴氨酸為主［6］。任何一種物質的缺乏均可影響肉堿的體內合成。體內主要合成左旋肉堿的部位是肝、腦、腎、睪丸等器官，人體內左旋肉堿總量還受飲食、肌肉含量、年齡以及性別等影響。

乙酰化左旋肉堿由肉毒堿乙酰轉移酶催化生成。臨床上乙酰化左旋肉堿主要通過口服或靜脈途徑給藥，通過簡單擴散途徑在空腸吸收。轉運至組織細胞水平主要通過主動轉運機制，通過肉毒堿乙酰轉移酶的作用與左旋肉堿在體內達到平衡。乙酰化左旋肉堿容易通過血腦屏障，左旋肉堿及其酯化物在體內基本不被代謝，通過腎小管重吸收后最終通過尿液排泄。

2 乙酰化左旋肉堿的神經保護作用機制

乙酰化左旋肉堿確切的作用機制尚不完全清楚，其具有促進脂肪酸在線粒體的β-氧化、轉運能量、抗氧化等多種重要生理功能。概括起來，乙酰化左旋肉堿的神經保護作用機制主要有以下幾方面。

2.1 刺激腦有氧能量代謝 乙酰化左旋肉堿在細胞β氧化中起重要作用。由于腦幾乎完全依賴于糖的氧化供能，因此乙酰化左旋肉堿主要影響腦的能量代謝。左旋肉堿介導胞液中的長鏈脂肪酸進入線粒體參與β-氧化［7］。脂肪酸的活化形式-長鏈脂酰CoA不能直接穿過線粒體內膜，需要與左旋肉堿被位于線粒體內膜外側的肉堿軟脂酰轉移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1)催化，轉化為脂酰肉堿，脂酰肉堿在肉堿-脂酰肉堿轉位酶的幫助下穿透線粒體內膜，進入線粒體基質中。位于線粒體內膜內側的肉堿軟脂酰轉移酶2(CPT2)催化進入線粒體基質的脂酰肉堿重新生成脂酰CoA和肉堿［8］，左旋肉堿在轉位酶的幫助下穿出線粒體內膜回到胞液中。通過這一代謝轉化過程，脂酰CoA由胞液轉移至了線粒體內，進行β氧化，參與機體供能。CPT1和CPT2催化的反應都是可逆的，這樣通過左旋肉堿的逆轉運途徑就可使脂酰基團轉出線粒體。乙酰化左旋肉堿可能通過減少線粒體內脂肪酰輔酶A的積聚，改善線粒體能量代謝功能來實現其神經保護作用［9］。乙酰化左旋肉堿在腦內代謝，可作為外源性乙酰CoA的來源，由此促進腦有氧能量代謝，抑制無氧糖酵解和乳酸酸中毒。

2.2 減輕細胞氧化應激損傷 乙酰化左旋肉堿可能通過將過量的乳酸轉移出細胞，減輕組織乳酸性酸中毒間接發揮抗氧化應激作用，而酸中毒時活性氧自由基容易產生。同時乙酰化左旋肉堿的代謝能引起線粒體和胞漿氧化還原狀態的改變，增加活性氧自由基的解毒功能，保持巰基蛋白正常的氧化還原狀態。乙酰化左旋肉堿也可能通過誘導一個或多個抗氧化基因的表達而發揮間接抗氧化作用［10］。肉堿還是一種抗氧化劑，可促進細胞膜磷脂的更新和修復，發揮膜穩定和細胞保護作用。

2.3 減輕細胞興奮毒性作用 乙酰化左旋肉堿對興奮毒性細胞死亡的保護作用可能是源于其對谷氨酸受體的直接阻斷作用，激活γ-氨基丁酸受體引起神經元超極化，由此對N-甲基-D-天門冬氨酸受體的激動具有抑制作用，以及對一些繼發事件的抑制。這些繼發事件包括對線粒體通透性轉換的激活，引起線粒體細胞色素C的釋放以及刺激線粒體活性氧自由基的產生。同時通過對氧化應激引起的細胞膜瞬時受體電位的影響而對神經元Ca2+超載有抑制作用。

2.4 其他 目前還有研究顯示乙酰化左旋肉堿抗腦缺血的作用可能與乙酰化左旋肉堿的膽堿能神經傳遞和增強線粒體的神經元代謝有關。研究表明乙酰化左旋肉堿具有顯著的神經保護作用，此作用與膽堿攝取途徑有關，并通過膽堿M2受體發揮作用［11］。

3 乙酰化左旋肉堿在神經系統疾病中的作用

3.1 缺血性腦血管疾病 缺血后神經元死亡與線粒體代謝密切相關。由于缺氧時線粒體的能量代謝由有氧代謝轉為無氧代謝，所需能量幾乎全部來自葡萄糖的無氧酵解。ATP供應不足導致Na+-K+-ATP酶受抑制，繼發細胞內Ca2+超載。乙酰化左旋肉堿的神經保護效應在缺血后腦損傷的實驗動物模型上得到了廣泛研究。結果表明乙酰化左旋肉堿能夠改善神經癥狀［12］，減輕自由基介導的蛋白質氧化［13］，恢復腦能量代謝物的正常水平［14］，降低缺血再灌注后早期的乳酸堆積［15］。左旋肉堿對新生大鼠缺氧性腦損傷有保護作用，其能抑制缺血后腦損傷引起的乙酰CoA/游離 CoA比例升高，同時也能抑制谷氨酸、甘氨酸、超氧化物的增加，以及降低心磷脂［16］。左旋肉堿對谷氨酸及其受體激動劑，海人酸引起的神經毒性有保護作用，推測這種保護作用可能與其抗氧化作用有關，因為在此神經毒性中一個共同結果是自由基的產生［17］。在人類，靜脈給予1.5 g乙酰化左旋肉堿能使腦缺血患者局部腦血流增加，補充乙酰化左旋肉堿可以明顯促進腦缺血患者的恢復［18］。

盡管以往研究顯示腦缺血患者在復蘇后立即給予乙酰化左旋肉堿安全有效，可發揮重要的神經保護作用，一項用狗作為實驗模型的結果顯示如果在恢復正常體循環后過久再給予乙酰化左旋肉堿，則其就不能很好發揮臨床可以檢測得到的神經保護作用［19］。因此為了最大程度發揮乙酰化左旋肉堿的神經保護作用，Rosenthal等［19］建議在腦缺血后復蘇期應盡早給予乙酰化左旋肉堿，至少在再灌注30 min以內才能充分發揮其有效作用。

3.2 阿爾茨海默病 乙酰化左旋肉堿可以發揮擬乙酰膽堿樣作用，在腦神經發育過程中可能起關鍵作用。實驗研究已證實神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種選擇性膽堿能神經元營養因子，對腦老化有很好的保護作用。左旋乙酰肉堿作為NGF腦內促生劑，能改善老年大鼠的學習記憶能力［20］。

阿爾茨海默病是病因未明的原發性退行性腦變性疾病。多起病于老年前期或老年期，潛隱起病，緩慢進展，以智能損害為主。既往研究表明乙酰化左旋肉堿對阿爾茨海默病癡呆的認知能力改善有明顯效果。這些研究通常應用乙酰化左旋肉堿的療程為3～6個月，劑量為每天1～3 g。盡管各家報道結果存在一些差異，但一般來說，患者在指定的學習任務，注意力時間，辨別能力以及個人認知能力方面有明顯提高［21－23］。每日應用乙酰化左旋肉堿2 g，研究結果表明病人反應時間的退化能力降低，與短期記憶有關的能力增強［22］。有關乙酰化左旋肉堿的長期治療效果報導不多。Spagnoli等［24］研究表明每天給予臨床診斷阿爾茨海默病的患者乙酰化左旋肉堿1～2 g，連續應用1年后發現，用藥組患者行為退化能力降低，而長期的記憶技能明顯增強。

3.3 抑郁癥 研究顯示抑郁癥患者皮質醇分泌的晝夜節律發生了改變，抑郁癥患者的總皮質醇分泌量增加，這可能是由于下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統活性增強的結果。動物實驗表明乙酰化左旋肉堿對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統活性有抑制作用，導致皮質醇水平下降，對抑郁癥的癥狀改善有治療作用。對于一項24例抑郁癥的患者進行2個月的觀察研究發現，乙酰化左旋肉堿明顯有效，尤其對于嚴重抑郁癥患者的效果更加明顯［25］。

3.4 糖尿病神經病變及其他 約1/3的糖尿病病人患有周圍神經病變［26］。動物實驗表明肉堿代謝及幾種代謝和功能異常與糖尿病神經病變有關［27］，Scarpini等［28］研究發現在糖尿病患者神經中的游離型肉堿和乙酰肉堿均有降低，提示糖尿病神經系統并發癥可能與肉堿的不足有關。患有糖尿病神經病變的患者應用乙酰化左旋肉堿治療后在減輕癥狀，尤其是疼痛方面很有療效，同時患者的神經纖維再生和感覺異常癥狀也得到明顯改善［29］。

另一種神經系統疾病-慢性疲勞綜合癥主要表現為6個月以上的疲倦、肌痛、運動耐受性降低等，確切病因未明，患者體內的肉堿水平降低，而補充肉堿可以有效緩解癥狀［30］。

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