基質金屬蛋白酶-2與乳腺癌的研究進展

肖麗 姜達

·綜述與講座·

基質金屬蛋白酶-2與乳腺癌的研究進展

肖麗 姜達

腫瘤，乳腺;基質金屬蛋白酶-2

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤之一。腫瘤細胞的侵襲和轉移是影響患者預后十分重要因素。近幾年的研究表明，基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)在腫瘤的侵襲和轉移中起著極其重要的作用。本文結合近些年來國內外報道的關于MMP-2在乳腺癌中研究的文獻，綜述MMP-2在乳腺癌的研究狀況，展望未來的研究方向。流行病學資料顯示，2010年全世界乳腺癌發病率排在女性惡性腫瘤發病率的首位［1］。我國女性乳腺癌的發病率表現出持續快速的增長的趨勢，年增長率遠遠高于世界的平均水平［2］。腫瘤細胞的轉移潛能和侵襲性生長為乳腺癌頑固性和難治性的根本原因。闡明乳腺腫瘤侵襲、轉移的機制，建立阻斷途徑，就有希望根治乳腺癌。近幾年來，對乳腺癌研究熱點之一就是基質金屬蛋白酶(MMPs)在乳腺癌的侵襲和轉移過程中的作用，尤其是其家族中的MMP-2的作用，因其具有降解細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)、引起腫瘤轉移的能力，故在乳腺癌中的研究也是較多的，綜述如下。

1 MMP-2

1.1 MMP-2結構 MMP-2被稱膠原酶(或明膠酶)，人類MMP-2的基因位于染色體16q21，其基因總長度為27 kb，由13個外顯子和12個內含子組成。MMP-2是一種非糖化明膠酶，分子量為72 kD。其肽鏈一般含有三個結構域，分別是:(1)信號肽結構域;(2)催化結構域;(3)前肽結構域。

1.2 MMP-2功能 MMP-2作為膠原酶，生物學特性有降解基底膜和細胞外基質的作用。有學者進行了用免疫組化S-P法檢測惡性腫瘤組織中MMP-2的表達和微血管密度研究，表明MMP-2與腫瘤新生血管的生成有十分密切的關系［3］。Fang等［4］證實MMP-2在腫瘤結節內新生血管生成的早期，有著非常重要的作用。

1.3 MMP-2作用機制 MMP-2促進乳腺癌浸潤和轉移的機制如下:(1)降解細胞外基質。MMP-2在乳腺癌中過度表達，降解基底膜中Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等物質，使這些屏障減弱或消失，促進癌細胞的侵襲和轉移。(2)促進新生血管形成。MMP-2在乳腺癌組織中，激活TGF-β，調節細胞之間、細胞與基質之間的粘附，促進、調節新生血管的形成，從而促進腫瘤細胞轉移、浸潤［5］。(3)調節細胞間的粘附。在細胞表面，MMP-2與骨涎蛋白和整合素αvβ3形成復合物，使原來的粘附狀態被打破，使腫瘤細胞的侵襲性得以增強。

2 MMP-2與乳腺癌

2.1 MMP-2在乳腺癌中的表達 Lomberk［6］提出腫瘤侵襲三步學說，即黏附、降解和移動。腫瘤侵襲、轉移的重要步驟之一是ECM的降解。MMP-2在乳腺癌中研究的最多。大量研究顯示，MMP-2在乳腺癌組織中高表達。陳軍等［7］應用免疫組化的方法檢測MMP-2在70例乳腺癌、15例乳腺良性腫瘤與15例正常乳腺組織的中的表達水平，發現MMP-2在乳腺癌組織中表達上調，其表達水平與乳腺癌組織學分級顯著相關。蘇書娟等［8］研究發現，MMP-2在乳腺導管癌中比在乳腺正常組織中的陽性表達率明顯升高，并發現其在靠近基膜或將突破基膜處的癌細胞中表達明顯增強。王曄等［9］檢測MMP-2在46例乳腺浸潤性導管癌乳腺原發灶及相應腋淋巴結轉移灶中的表達，證實MMP-2表達水平和腫塊大小、淋巴結轉移數目正相關。眾多的研究結論證實了在乳腺癌的組織中MMP-2表達肯定性及表達情況。

2.2 MMP-2抑制劑(TIMP-2)與乳腺癌 鄒強等［10］研究發現，MMP-2的表達與TNM分期、腋窩淋巴結受累呈顯著正相關，TIMP-2的表達與上述兩種因素呈顯著負相關，與國內外相關研究［11，12］相似。提示乳腺癌中MMPs/TIMPs系統失去了平衡，MMP-2和TIMP-2在乳腺癌侵襲和轉移過程中發揮了十分重要的作用。基質金屬蛋白酶抑制劑的抗癌作用途徑主要有兩種: (1)抑制腫瘤細胞分泌MMPs，從而抑制MMPs對細胞外基質各種成分的降解，阻斷腫瘤細胞穿過細胞外基質屏障、血管壁的基底膜，從而進入宿主微環境的過程，達到抑制腫瘤的目的［13］;(2)基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)可在多個環節中抑制腫瘤組織新生血管的形成，進而抑制腫瘤組織的生長［14］。目前已經確定4種TIMPs。MMPs和TIMPs與腫瘤轉移關系的研究已經開始從基礎向臨床前期階段過渡。有兩方面:(1)通過MMPs或TIMPs表達水平與腫瘤的臨床分期、淋巴結轉移程度及臨床預后密切相關;(2)因為天然抑制劑TIMPs對組織的穿透力較弱，故較有效的抗腫瘤轉移治療方法是合成或重組MMPs抑制劑，以更好的對抗腫瘤的轉移。人工合成的MMPs抑制劑，如BB-94、Marimastat、BBR2516在動物實驗治療腫瘤中取得令人欣慰的成果，預計以后會為治療腫瘤提供更多的方法和途徑。

2.3 MMP-2與乳腺癌的預后 腫瘤的侵襲和轉移是一個主動的過程，是由腫瘤細胞和腫瘤基質成分共同參與的。基質金屬蛋白酶家族中降解Ⅳ型膠原最重要的蛋白酶之一就是MMP-2，它與乳腺癌的關系很密切，它與乳腺癌的侵襲、轉移以及骨破壞均有關［15］。細胞外基質中的所有成分幾乎均可被MMP-2降解，其主要作用于基底膜，破壞基底膜，侵入小血管以及淋巴管，是腫瘤得以擴散，最終導致腫瘤的侵襲和轉移。據臨床統計，80%以上的腫瘤患者死于腫瘤的侵襲和轉移。各類惡性腫瘤復發的根本原因就是癌細胞的侵襲性和轉移性。MMP-2的高表達與乳腺癌的TNM分期、浸潤程度、淋巴結轉移及患者預后關系密切。

腫瘤患者死亡的主要原因是惡性腫瘤的轉移，這也是腫瘤治療中最大的障礙。隨著乳腺癌浸潤和轉移機制被人們深入了解，以及對人們對MMPs分子水平機制的充分研究，基質金屬蛋白酶抑制劑的使用可能會成為乳腺癌綜合治療的一種新的途徑，從而幫助乳腺癌患者改善生活質量，減少復發、轉移，為乳腺癌以腫瘤血管內皮、細胞外基質等靶點進行靶向治療提供理論依據。MMP-2是MMPs家族中重要成員之一，是腫瘤細胞降解ECM的工具，在乳腺癌組織中的表達可促進腫瘤的浸潤、侵襲、轉移，而且與腫瘤大小、TNM分期和腫瘤分化的程度等呈正相關，是其獨立危險因素。但MMPs對乳腺癌的具體的作用機制尚未完全闡明，對TIMPs的臨床應用也有待于進一步更深入的研究。隨著研究的深入，MMP-2及其抑制劑將會為乳腺癌的診斷和治療提供一個新的靶點。

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6 Lomberk G.The extracellularmatrix and cell migration.Pancreatology，2010，10:4-5.

7 陳軍，胡永均，張桃華，等.COX-2和MMP-2在乳腺癌中的表達及意義.中國實驗診斷學，2009，13:750-752.

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9 王曄，王建豐，仇生龍，等.P-gp、MMP-2、C-erbB-2在乳腺癌原發灶和轉移淋巴結中的表達對比研究.現代生物醫學進展，2011，11:94-97.

10 鄒強，鮑健，吳正升，等.乳腺癌組織中MMP-2、TIMP-2、TGF-β1、TGF-β1RⅠ的表達及相關性分析.山東醫藥，2008，48:12-14.

11 Baker EA，Stephenson TJ，Reed MW，et al.Expression ofproteina-ses and inhibitors in human breast cancer progression and survival.Mol Pathol，2002，55:300-304.

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R 737.9

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1002－7386(2012)17－2669－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.068

061001 河北省滄州中西醫結合醫院腫瘤內科(肖麗);河北醫科大學第四醫院(姜達)

姜達，050011 河北醫科大學第四醫院; E-mail:xiaoli061@yahoo.cn

2012－03－14)