大前庭水管綜合征研究進展

張俊瑤

·綜述與講座·

大前庭水管綜合征研究進展

張俊瑤

大前庭水管;臨床表現;治療;預防

大前庭水管綜合征(large vestibular aqueduct syndrome，LVAS)是一種隱性遺傳性聽力障礙性疾病，其致病基因與Pendred綜合征的致病基因相同，即SLC26A4，定位于人類染色體q31上，編碼pendrin蛋白。臨床表現為前庭水管擴大，漸進性波動性聽力下降，同時伴有反復發作的耳鳴及眩暈等，聽力檢查常表現為感音神經性耳聾，也有少數患者表現為混合性耳聾。Valvassori等［1］首次在聽覺及平衡障礙患者的顳骨斷層攝影中發現前庭水管擴大的畸形現象，并于1978年正式將擴大的前庭水管命名為“大前庭水管”(large vestibular aqueduct，LVA)，將伴有感音神經性聽力損失等癥狀者命名為LVAS。因前庭水管擴大常合并耳蝸和(或)半規管畸形，如Mondini畸形，故曾認為大前庭水管只是Mondini畸形的一種變異，并未將其列為一種獨立的疾病。1989年Jackler等［2］提出前庭水管擴大并且合并耳蝸的其他畸形，應統一列為耳蝸的先天畸形，當大前庭水管不合并內耳其他畸形而獨立存在并有聽力障礙者應稱為LVAS。1995年Okumura等［3］正式將LVAS分為兩個亞型，即合并耳蝸畸形的LVAS和不合并耳蝸畸形的 LVAS。Okamoto等［4］通過通過MRI觀察到LVAS常合并內淋巴囊擴大，建議將本病稱為“大內淋巴管內淋巴囊綜合征”(Large endolymphatic duct and sac syndrome)。

1 LVAS病因及發病機制

前庭水管是一骨性小管，位于巖骨中，呈倒“J”型，在胚胎第4周從聽囊發生，約在胚胎第5周達到最大徑，到出生后3～4歲方發育成熟。成人的前庭水管平均長度為10 mm，分近側段及遠側段，兩段之間為峽部，呈90°～130°的交角，近側段較短，位于前庭內側，遠側段較長，末端為一小孔，即外口。內淋巴管出橢圓囊后即行走于前庭水管內，末端出外口達到巖錐的小腦面，擴大呈囊狀，稱為內淋巴囊。內淋巴囊的一半位于前庭水管內，囊壁有許多皺褶，稱為皺紋部，囊的另一半位于兩層硬腦膜之間，在內淋巴液的代謝方面起重要作用。

關于大前庭水管形成的原因，目前有兩種學說:(1)在胚胎第5周，前庭水管發育至最大，后有一縮窄過程，因縮窄過程受阻而導致大前庭水管;(2)胚胎晚期至出生后前庭水管發育受阻而形成擴大畸形。Pyle［5］研究了48例人類胚胎顳骨發現整個胚胎期前庭水管呈持續性非線性生長，管的內外口和長度隨著妊娠期的增加而增大，但并未達到最大。他認為前庭水管的擴大主要發生在出生后。故目前對于前庭水管擴大原因多傾向第二種學說。

目前對于前庭水管擴大導致感音神經性耳聾的發病機制尚不十分清楚，現在公認的有三種假說:(1)內淋巴液返流學說，前庭水管擴大時，多伴有內淋巴管及內淋巴囊的異常擴大，突然的顱內壓變化，迫使內淋巴囊內液體返流入耳蝸，內淋巴囊內的淋巴液蛋白質含量較膜迷路其他部位的淋巴液含量高，故當囊內高滲的淋巴液流入耳蝸，導致耳蝸損傷而出現感音神經性耳聾;(2)膜迷路破裂及外淋巴瘺學說，LVAS患者的膜迷路壁非常薄，突發的壓力變化，很容易發生窩內膜壁破裂，導致內外淋巴混合，損傷毛細胞而產生感音神經性耳聾;(3)前庭水管緩沖顱內壓學說，腦脊液壓力變化波及內耳，正常情況下腦脊液壓力變化可被狹窄的前庭水管及耳蝸水管緩沖，當前庭水管擴大而耳蝸水管正常時，快速的顱壓變化導致耳蝸暫時壓力失衡，造成膜迷路損傷或蝸內瘺管，出現感音神經性耳聾。

隨著分子生物學技術在聽力和言語障礙性疾病研究中的應用，LVAS分子遺傳學的研究也在不斷開展。非綜合征型耳聾家系時將致病基因定位于人類染色體7q31，該基因與Pendred綜合征致病基因(Pendred syndrome，PDS)發生連鎖，PDS基因為SLC26A4，又稱為PDS基因。SLC26A4編碼Pendrin蛋白，該蛋白是一種氯離子轉運子，它存在于甲狀腺，內耳的內淋巴管、內淋巴囊及Corti器中。SLC26A4基因某一位點的突變會導致Pendrin蛋白功能障礙，從而導致以上這些部位氯離子轉運障礙。SLC26A4基因存在廣泛的基因突變譜，目前報道的突變位點已超過100個，即使同一位點的突變也可能導致不同的臨床表現。另外有研究不同人群突變位點不同。在對西方人群的研究中，最常見的圖變位點是 L236P，其次分別是T416P，H723R和IVS8+1G＞A，在東南亞人群中，常見突變位點是IVS7-2A＞G，H723R。戴樸等［6］研究了中國大陸地區38例LVAS患者的基因，發現32例患者攜帶有SLC26A4基因突變，其中純合突變11例，復合突變9例，單一雜合突變12例。共發現8種純合突變類型58個突變，有71.9%的患者攜帶IVS7-2A＞G突變，25%的患者攜帶2168A＞G突變。目前SLC26A4基因突變如何導致大前庭水管及感音神經性耳聾的具體機制還不明確。

2 臨床表現

2.1 主要癥狀 LVAS主要表現為感音神經性耳聾，多數患者出生時聽力正常，聽力下降多發生在嬰幼兒時期，也有到少年或成年才發病的。劉博等［7］報道112例LVAS患者發現耳聾的平均年齡為(2.1±1.8)歲。多數患者在頭部輕微外傷或周圍環境壓力急劇變化的情況下(如用力吹奏樂器，摒氣，擤鼻，乘坐飛行器和潛水等)出現聽力突然下降，也有部分患者呈緩慢漸進性聽力下降。同時可伴有耳鳴，眩暈，平衡障礙等癥狀。

3 治療及預防

對于大前庭水管的患兒，大部分中重度聽力損失的患兒首選配戴助聽器，患兒配戴助聽器的主要目的是要學會用助聽聽力發展言語，配合正規的言語康復，以獲得正常的社會交往能力。值得注意的是，LVAS引起的聽力損傷是逐漸加重的，這就涉及在每次聽力下降后調整助聽器的參數問題。多數學者認為LVAS患者的聽力下降經治療后有恢復到原有水平的可能，而且患者處于聽力波動期，很難準確調整助聽器到合適狀態，故在配戴助聽器的兒童出現聽力下降時不建議改變助聽器設置，觀察聽力變化，如聽力恢復至發病前水平則不需要調整助聽器，否則在治療結束后觀察聽力3個月，根據穩定的聽閾重新調整助聽器。對于少數極重度聽力損傷患兒，應考慮盡早行人工耳蝸植入，以免錯過言語發育的最佳時期，但人工耳蝸植入費用高昂，術中可能發生“井噴”，術后出腦脊液耳鼻瘺等并發癥，部分患兒術后聽力挺高不理想，因此對外科技術要求較高，使人工耳蝸植入技術在大前庭水管的治療方面發展緩慢。

大前庭水管屬于先天性內耳畸形，但在出生時聽力可能正常，以后隨著外界因素等誘發條件下逐漸表現出進行性聽力下降，因此聽力損傷的預防應貫穿于兒童出生和養育的全過程。早期發現患兒聽力下降非常重要，臨床醫生應對患兒家長進行科普教育，讓家長了解該病。對于不能自訴聽力下降的兒童，家長應注意孩子對聲音的反應，如不能快速應答，側耳傾聽，不愛玩耍，說話較晚等癥狀。一旦診斷為大前庭水管，家長的作用大于臨床醫生，家長要盡量保護患兒避免頭部外傷，預防感冒，減少擤鼻及劇烈運動等使內耳壓力增加的動作。定期檢查聽力，出現聽力問題及時就診。

LVAS是一種隱性遺傳性聽力障礙性疾病，其致病基因為SLC26A4，聽力下降為其注意表現，影像學檢查是診斷該病的金標準，早期診斷并干預治療是保存殘余聽力的最后方法，家長及臨床醫生要盡量保護患兒避免他們在成長中受不良因素的影響，加重聽力損傷。

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R 764

A

1002－7386(2012)17－2673－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.070

075000 河北省張家口市，中國人民解放軍第251醫院耳鼻咽喉科

2.2 聽力學檢查

2.2.1 純音測聽:LVAS通常雙側較單側多見，雙側多為雙側聽力損失，常為非對稱性，即雙側有兩個或更多個頻率閾值相差15 dB或更多個，亦可為單側的感音神經性耳聾。單側LVAS表現為單側或雙側感音神經性耳聾。Ellis［8］報道7例雙側LVAS中有6例為雙側感音神經性耳聾，12例單側LVAS中5例為雙側感音神經性耳聾。聽力損失從輕度至極重度不等，多數為中度、重度及極重度，少量患者表現為混合性聾。常見的聽力圖為下降型及高頻型，也有中頻高峰型。楊偉炎等［9］報道95例LVAS患者純音聽力檢查圖多數為高頻聽力下降。Berretini等［10］報道17例LVAS中32耳為中度至重度感音神經性聽力損失，10耳伴有低頻氣骨導差，言語頻率氣骨導差為15.2 dB。劉輝等［11］研究19例(38耳)LVAS患者發現34耳為混合性耳聾，低頻氣骨導差較大，中高頻氣骨導差較小。王秋菊等［12］報道107例大前庭水管患者中70.8%～83.7%患者在低頻500 Hz、250 Hz存在顯著的氣骨導差，范圍在 15～95 dBHL。Sato等［13］認為除卵圓窗、圓窗外均為骨管包繞，LVAS患者擴大的內淋巴囊及內淋巴管起到了“第三窗”的作用。通常卵圓窗與圓窗的相反運動最有利于聲音的傳導，“第三窗”的出現破壞了這種傳導方式。骨傳導主要傳導途徑是通過顱骨傳導至腦脊液，后傳導至內耳淋巴液，當腦脊液與內耳之間出現一個大的非骨性聯系途徑時，骨傳導將更容易通過這條途徑傳至內耳，這也是LVAS患者出現氣骨導差的一個可能解釋。

2.2.2 聲阻抗:有助于判斷中耳有無異常。絕大多數LVAS患者的聲阻抗正常。鐙骨肌反射部分可引出。劉輝等［11］研究19例(38耳)LVAS患者中，28耳鼓室導抗圖均為“A”型，20耳可引出聲反射，聲發射閾與聽閾之差平均為28 dBHL。

2.2.3 聽性腦干反應(ABR):LVAS患者的ABR檢查可發現特征性的聲誘發短潛伏期負反應(acoustically evoked shortlatency negative response ASNR)，這是一種在高刺激強度時出現，潛伏期在3～4 ms的負向波，李建紅等［14］對31例(62耳)LVAS患兒進行ABR發現重度聽力損失16耳，極重度聽力損失35耳均引出ASNR，11耳極重度聾未引出ASNR，引出率為82.3%，反應閾值約為92.5 dBnHL，潛伏期為(2.76±0.28)ms，16耳重度耳聾引出Ⅴ波反應，Ⅰ、Ⅲ波不清或消失。王秋菊等［12］報道107例大前庭水管患者中75.7%的患者在常規ABR測試中發現ASNR，潛伏期為(3.3±0.6)ms。郝劍萍等［15］通過研究LVAS患者及其他內耳畸形患者的聽性腦干反應，結果發現24例(41耳)大前庭水管患者，ABR在2～3 ms處記錄到特征性的負向波，檢出率為54%，這41耳中輕度聽力下降2耳，中度聽力下降1耳，重度聽力下降5耳，極重度聽力下降33耳。而內耳其他畸形患者ABR為檢出特征性負向波。關于ASNR的神經起源，Nong等［16］經研究認為ASNR并非來源于耳蝸，而是前庭，即球囊的囊性起源。吳子明等［17］對比健康成人和前庭疾病患者的ASNR及前庭誘發肌源性電位(VEMP)的檢測，發現兩者結果有相關性，提出ASNR和VEMP可能源于球囊。LVAS患者出現ASNR的機制，推測是由于前庭水管擴大，致內耳壓力增加，使球囊對聲音敏感性增高，導致ABR檢測時ASNR的出現率增高。

2.2.4 前庭誘發肌源性電位(VEMP):LVAS患者的VEMP表現為高振幅低閾值。Sheykholeslami等［18］通過對3例LVAS患者進行研究，首次提出通過VEMP檢測發現LVAS患者球囊功能異常，2耳VEMP閾值為75～80 dBnHL，而正常耳的VEMP閾值為95 dBnHL，另1例雙耳LVAS患者曾行中耳成形術，術耳VEMP檢測較對側耳表現為較高的振幅和較低的閾值。吳軍等［19］對30例(60耳)LVAS患者進行VEMP檢測發現42耳表現為高振幅，19耳反應閾為 75 dBnHL，7耳反應閾為65 dBnHL，與Sheykholeslami等［18］的研究發現一致。

2.2.5 聽覺穩態誘發反應(auditory steady-state response ASSR):馬文等［20］研究發現LVAS患者的ASSR在500～4000 Hz閾值呈上升趨勢，直至4 000 Hz反應閾消失，非LVAS患者的ASSR在500～4 000 Hz閾值曲線多為平坦型。當ASSR聽閾介于50～80 dBHL時，對應的聽閾數值大于ABR的聽閾數值，當ASSR聽閾數值＞100 dBHL時，ABR已不能引出V波，其對應ASSR仍可全部或部分頻率引出反應閾。

2.3 前庭功能檢查 眼震電圖顯示對冷熱實驗反應低下或無反應，但此項檢查不適用于較小兒童。

2.4 影像學檢查 目前CT一直是診斷LVAS的金標準。雖然前庭水管的影像學變化與掃描技術有關，但通常顳橫斷面掃描基本能滿足顯示前庭水管外口的要求。最常見的影像學特點是遠段外口呈漏斗狀。

由于存在解剖上的個體變異，前庭水管的放射學正常值范圍還有待統一。通常顳骨軸位及冠狀位掃描可以顯示內耳及內聽道的畸形。正常的前庭水管直徑在0.5～1.4 mm，當超過1.5 mm時，即被診斷為前庭水管擴大。LVAS影像學標準:前庭水管外口與總腳或峽部后方中點的直徑＞1.5 mm即可診斷為前庭水管擴大。也有少數人認為CT橫斷面外口寬度應＞2 mm才可診斷為前庭水管擴大。雖然在一定范圍內對前庭水管外口的影像學診斷還有爭議，但從臨床觀察的結果來看，一旦出現典型的臨床癥狀并且前庭水管外口直徑＞1.5 mm即可診斷為前庭水管擴大是有根據的。

由于CT只能顯示前庭水管的骨性結構，不能顯示內淋巴管及內淋巴囊，且臨床上前庭水管擴大和內淋巴囊擴大并不總是一致的。近年隨著MRI的深入研究和臨床的推廣應用，特別是該技術突出了軟組織和液體信號，清楚的顯示了膜迷路結構、內聽道內的神經以及橋小腦腳，使其在內耳的應用日益推廣。MRI約有25%的正常人看不到內淋巴管及內淋巴囊，其他可看到內淋巴管及內淋巴囊的，其橫斷面直徑應＜1.5 mm，＞1.5 mm即可診斷為大前庭水管。

近年不斷有學者提出新的影像學研究方法。北京同仁醫院放射科劉中林等［21］率先在國內報道了關于前庭水管直接矢狀面CT掃描的研究結果，發現理想的掃描線應完全平行于其平面，由于前庭水管的幾何平面接近或平行于人體矢狀面，因此斜矢狀面最能反映其全長，此種掃描位置最能反映前庭水管復雜的解剖結構。但由于解剖的變異，也會略有一些個體差異。由于前庭水管擴大患者多為嬰幼兒發病，直接進行斜矢狀位掃描比較困難，因此限制了該投射面檢查的推廣應用，故目前臨床上多采用顳骨橫斷面加冠狀位高分辨掃描。梁琪等［22］研究22例(40耳)大前庭水管患者的影像學發現，原始軸位圖像中30耳可見前庭水管長肢，前庭水管中段管徑寬度的測量值為(2.9±0.4)mm，長軸位最大顯示MPR圖像中所有前庭水管長肢均全程顯示，前庭水管中段管徑寬度測量值為(2.5± 0.4)mm。其認為前庭水管長軸位最大顯示MPR圖像能全程顯示前庭水管長肢，對前庭水管擴大的準確測量有重大意義。張迪等［23］應用三維高級快速自旋回波序列橫斷掃描大前庭水管綜合征患者的整個顳骨巖部，將所有原始圖像應用最大密度投影法將圖像進行三維重建，獲得內耳立體像。結果發現后顱窩乙狀竇前方、內聽道后方硬腦膜外的高信號強度結構膨大，呈長條形，邊緣光整。前庭水管擴大患者內淋巴囊骨內部分中點的最大寬度為2.470 mm，遠大于MRI診斷內淋巴囊擴大的標準。

2011－10－12)