針灸延緩衰老的機制研究進展

王冬琴 趙琛 崔云華 吳煥淦 馬曉芃

衰老又稱老化，是指生物體發育成熟后，隨著年齡的增加，自身機體功能衰退，對內環境的控制能力與應激能力降低，并伴有機體各組織器官功能等全面的不可逆的退行性改變。隨著世界人口老齡化速度的日益加快，老齡問題已經成為世界性的突出社會問題。如何延緩衰老，提高老年人的生活質量已成為生命科學研究的重點。諸多研究顯示針灸療法在延緩衰老方面療效確切［1，2］。在療效肯定的基礎上，針灸延緩衰老的機制研究也取得了較大進展。本文對近十年來針灸延緩衰老的機制研究作一綜述。

1 抗自由基損傷

研究證明，衰老的主要原因是自由基導致脂質過氧化，引起細胞破裂和進行性病變，維持體內適當水平的抗氧化劑和自由基清除劑能延緩衰老。針灸能夠通過提高體內的抗氧化劑和自由基清除劑水平來延緩衰老。臨床研究發現，隔藥灸臍法能夠改善衰老的臨床癥狀，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量，提示隔藥灸臍法能明顯延緩衰老，其機制與改善體內SOD、MDA含量有關［3］。動物實驗研究中，封麗華等［4］建立亞急性衰老小鼠模型，發現艾灸能通過提高衰老小鼠SOD含量，降低MDA含量，改善自由基代謝，提高機體抗氧化能力，達到延緩衰老的目的。孫上明等［5］觀察到電針涌泉穴可升高老年大鼠血清和腦組織SOD活性，降低過氧化脂質（LPO）含量，以提高內源性抗氧化能力，改善自由基代謝，而延緩衰老。林庶茹［6］通過針刺腎俞、關元穴能提高大鼠腎組織中SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性，減少 MDA的產生，抑制脂質過氧化反應。韋良玉等［7］研究結果顯示，艾炷灸可以通過提高D－半乳糖衰老小鼠腦組織總SOD、銅鋅超氧化物歧化酶（CuZnSOD）的活力，保護腦細胞免受一氧化氮（NO）自由基損害，提高學習記憶能力，延緩腦組織老化。楊春英等［8］發現針灸足三里穴能夠降低皮膚組織MDA含量，增強GSH－Px活力，升高羥脯氨酸（Hyp）含量，而達到拮抗衰老小鼠皮膚衰老的目的。

2 調節細胞周期和凋亡

細胞周期是細胞生命活動的基本過程，細胞經歷周期時相變遷進入增殖、分化、衰老和死亡等生理過程。細胞阻滯于G1期，不能進入S期，細胞停止增殖而衰老，失去對有絲分裂原的反應能力和合成DNA的能力［9，10］，細胞的衰老最終導致機體衰老。因此，調控細胞G1／S期可能能延緩機體衰老。研究發現，艾灸腎俞可明顯提高D－半乳糖誘導的亞急性衰老模型大鼠肝臟細胞蛋白激酶C（PKC）、蛋白磷酸酶2A（PP2A）的表達，使肝組織G0／G1期細胞比例降低，增殖指數（PI）增高［11］。臨床研究亦顯示，溫和灸腎俞、關元穴可降低老年人外周血單核細胞G0／G1期細胞比例，升高PI［12］。提示艾灸可能通過降低細胞周期G0／G1期比例，升高PI，進而增加有絲分裂原的反應能力和合成DNA的能力，促使細胞進入S期而發揮延緩細胞衰老的目的。

增齡過程中由于細胞凋亡調節機制異常，使細胞凋亡加快，促進機體老化和疾病發生。抑制細胞凋亡，延緩神經元的老化可能是針灸延緩衰老的重要機制。杜艷軍等［13，14］研究顯示艾灸能明顯降低老年大鼠海馬線粒體膜電位、神經元凋亡的數量，降低海馬及皮質半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）的蛋白表達，有效抑制細胞凋亡的發生，延緩神經元的老化。趙果毅等［15］研究提示艾灸神闕穴能有效改善衰老，可能是通過促進衰老大鼠海馬神經元Bcl－2的表達，降低Bax的表達，進而抑制細胞的凋亡，減少神經元的丟失來實現的。原淑娟等［16］觀察到電針干預能顯著增強大鼠腦海馬組織中凋亡抑制基因Bcl－2蛋白的表達而抑制神經細胞凋亡，進而延緩衰老。王志強等［17］研究發現針灸足三里穴能上調快速衰老小鼠腦組織Bcl－2基因mRNA的表達，而抑制細胞凋亡。

3 減輕DNA損傷

DNA損傷與細胞衰老是現代生物學研究的熱點。DNA如果持續損傷能引起DNA復制或翻譯錯誤，從而導致點突變或染色體重排及經由各種信號途徑引起應激反應致使細胞衰老［18］。張遵真等［19］應用臭氧照射雄性小鼠制造衰老模型，以彗星試驗對小鼠肝、脾細胞拖尾率和尾長進行檢測，結果發現針灸能夠降低異常增加的肝、脾細胞拖尾率和尾長，提示針灸能提高機體保護DNA的能力從而起到延緩衰老的作用。研究艾灸對衰老模型鼠外周血淋巴細胞DNA損傷程度影響的實驗亦顯示，艾灸能夠通過減輕淋巴細胞DNA的損傷程度，從而達到延緩衰老的目的［20］。此外，對增齡相關的線粒體DNA含量進行研究發現，D－半乳糖衰老大鼠肝細胞線粒體DNA含量明顯增加，溫和灸能減少衰老大鼠異常增加的肝細胞線粒體DNA含量而延緩衰老［21］。

4 提高免疫功能

隨著年齡增長，機體免疫功能不斷衰退，各種免疫相關性疾病發病率逐步提高。而針灸在防病治病、延緩衰老方面，在很大程度上是通過調節機體的免疫功能來實現的。趙粹英等［22］采用隔藥餅灸治療223例老年人，結果老年人經灸治后，衰老積分明顯下降，在臨床癥狀改善的同時細胞免疫功能增強，T淋巴細胞總數增加，CD4＋／CD8＋比值恢復正常，白細胞介素2（IL－2）合成分泌增加；β內啡肽（β－EP）作為免疫調節的神經介質，灸治后明顯提高，提示衰老過程與免疫功能密切相關，艾灸能糾正異常免疫狀態、穩定機體內環境達到延緩衰老之目的。鐘蘭等［23］研究顯示，電熱隔藥貼灸神闕穴能提高老年前期大鼠紅細胞C3b受體花環率（RBC－C3bRR），降低紅細胞免疫復合物花環率（RBC－ICR），從而提高紅細胞免疫功能，起到延緩衰老的作用。高希言等［24］研究發現艾灸督脈穴能增加小鼠的胸腺、脾臟重量，提高胸腺、脾臟指數，有效地延緩了小鼠免疫器官的萎縮退化；且能增高小鼠T細胞亞群中CD3＋、CD4＋，降低CD8＋，升高CD4＋／CD8＋比率和紅細胞C3b受體花環率而增強機體的免疫機能。李佳等［25］電針關元、足三里穴能升高亞急性衰老大鼠下丘腦室旁核（PVN）神經肽Y信使核糖核酸（NPYmRNA），降低血清白細胞介素6（IL－6）、PVN區IL－6R的水平，達到調節神經免疫功能的作用，進而延緩衰老。謝甦等［26］觀察到艾灸衰老小鼠的關元、足三里穴能明顯升高血清IL－2水平、淋巴細胞轉化率、脾臟指數，降低血清IL－6水平而增強衰老機體的免疫器官功能，提高淋巴細胞轉化率，從多個途徑增強或改善機體免疫功能。劉建民等［27］的研究顯示電針強壯穴能通過提高T細胞增殖能力、T細胞分泌IL－2及其受體水平，以及提高CD8＋T細胞表面分子CD28表達等而達到調節T細胞免疫，延緩衰老的目的。

5 調節中樞神經遞質

中樞神經遞質的含量變化是神經系統衰老的重要標志。隨著增齡，生物體中樞內膽堿能神經系統功能逐漸衰退，表現為代謝失調，受體數目和親和力的變化，導致中樞神經生理異常［28］。艾灸能夠通過調節中樞神經遞質達到延緩衰老的作用。DU Yan－jun等［28］的研究發現艾灸能有效升高衰老大鼠基底神經節、海馬、大腦皮質乙酰膽堿（Ach）的含量，提高乙酰膽堿轉移酶（ChAT）的活性，從而達到對中樞膽堿能損害的修復作用，延緩腦老化。鐘蘭等［29］研究提示電熱隔藥貼灸“神闕”和藥餅灸均能顯著提高老年前期大鼠大腦皮質5－羥吲哚乙酸（5－HIAA）、5－羥色胺（5－HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的含量，說明灸法能通過提高大腦皮質單胺類神經遞質含量而達到延緩衰老的目的。梁欣等［30］研究發現耳針、艾灸能提高D－半乳糖大鼠血清褪黑素（MT）含量，增大MT晝夜節律性振幅而發揮其抗氧化、調節免疫及生物鐘等功能，從而延緩衰老；進一步的研究提示耳針延緩衰老的機制之一可能是通過減少松果體中脂褐素（LF）的積累而干預松果體的氧化損傷，延緩松果體衰退進程，從而在一定程度上延緩機體衰老［31］。王彤等［32］研究顯示調補氣血針法能顯著提高快速老化大鼠SAMP10腦組織中的DA、5－HT、Ach含量，進而影響SAMP10腦中樞神經作用，而改善了SAMP10的神經損害，起到延緩腦衰老的作用。

6 調節內分泌

針灸對衰老機體生殖內分泌系統具有良好的調節作用。辛保玉等［33］發現天灸可增加快速老化小鼠SAMP10血清睪酮（T）含量，使E2／T比值下降，初步闡釋了天灸延緩衰老的內分泌機制。劉曉艷［34］報道針灸衰老小白鼠“氣海”穴，能促進性腺激素分泌，增加性腺器官重量；在調節性腺激素、性腺重量方面，針與灸無顯著差異，只有經穴才是有效刺激點。李曉泓［35］的研究顯示逆灸關元穴對更年期大鼠子宮退行性改變具有延緩作用，這種保護作用可能與逆灸調節子宮局部E2、孕酮（P）及雌激素受體（ER－α）表達有關。

7 調控衰老基因的表達

現已確定的與衰老和長壽相關的基因已達幾十種。溫廷益［36］研究顯示針刺能升高快速老化鼠腦、肝細胞核活性基因、提高基因轉錄水平。付于等［37］發現，小鼠腦衰老與熱休克蛋白84（HSP84）、熱休克蛋白86（HSP86）基因表達異常有關，針刺可以通過上調SAMPl0鼠全腦、皮層、海馬中HSP84、HSP86基因表達增強細胞保護、抵抗氧化應激、抑制細胞凋亡，從而起到延緩衰老的作用。丁曉蓉等［38］對快速老化小鼠施予“益氣調血，扶本培元”針法后，能逆轉或部分逆轉與腦老化相關的基因表達，而達到延緩腦老化的作用。于濤等［39］應用cDNA陣列技術觀察到針刺能下調快速老化小鼠SAMP10中谷胱甘肽S轉移酶、熱休克蛋白86、成纖維細胞生長因子8、NF－kappa－B轉錄因子P65亞單位4個與氧化應激反應有關的基因的表達，改善氧化應激水平延緩腦衰老。樊小農等［40］的實驗研究發現，醒腦開竅法針刺能提高快速老化小白鼠SAMP10腦鈣調神經磷酸酶（CaN）mRNA表達水平，起到良性調節腦老化的作用。付于等［41］的進一步研究顯示針刺能上調SAMP10小鼠NF－E2、YB－1、LRG47在全腦、皮層、海馬中的表達，增強紅細胞系統功能和細胞增殖，提高細胞抗菌免疫，從而起到延緩衰老的作用。于建春等［42］研究發現真核生物翻譯起始因子EIF3－P66的表達伴增齡發生規律性的變化，可伴快速老化表達增加，而針刺可下調其表達，成為針刺延緩衰老的可能機制之一。張衛等［43］研究顯示針刺對衰老大鼠37條基因的表達有顯著調節，其中蛋白質合成相關基因5條，針刺通過調節衰老過程中與蛋白質合成相關基因的表達量，調節機體蛋白質的含量與組成比例，起到改善機體功能狀態延緩衰老的作用。

8 調節細胞衰老信號通路

細胞衰老是指可增殖細胞在信號通路的調控下，不可逆地脫離細胞周期后進入的一種相對穩定的狀態。細胞衰老是借助于信號調控機制來實現的，其中P19ARF／P53／P21CiP1和P16／Rb兩條信號通路是比較公認的細胞衰老信號轉導途徑。處于衰老誘導信號轉導途徑核心位置的幾個抑癌基因的產物，主要包括 Rb、P53、P16INK4a、P19ARF、P21Cip1抑癌蛋白等［44］。當這些途徑中的關鍵調節因子發生突變，細胞將發生早老或繞過衰老程序繼續增殖。近年來對衰老相關通路的研究得到一定的發展，主要是從細胞衰老誘導途徑中核心位置的幾個抑癌基因的產物著手研究。如杜艷［45］研究發現艾炷灸能降低D－半乳糖衰老小鼠大腦皮質P16蛋白表達，增強PRb的表達而達到延緩衰老的目的。李珉等［46］電針涌泉穴能下調抑癌蛋白P53基因表達以延緩衰老；由P53控制的細胞衰老信號途徑至關重要，下調P53基因的表達能有效延緩衰老。本課題組的研究發現溫和灸亞急性衰老大鼠“腎俞”穴，能顯著降低其肝組織中羰基蛋白的含量，并下調肝組織P19ARF、P53mRNA的表達，提示溫和灸“腎俞”穴可能是通過有效調節細胞衰老P19ARF／P53／P21CiP1通路中的關鍵因子而達延緩衰老之目的［47］。

9 結語

針灸延緩衰老具有悠久的歷史，早在《黃帝內經》中對針灸延緩衰老的理論和應用就有詳細記載，其作用確切，值得深入系統地進行研究。綜上所述，近十年來針灸在延緩衰老的機制研究方面得到了快速的發展，主要集中在抗自由基損傷，調節細胞周期和凋亡，修復DNA損傷，調節免疫功能，調節中樞神經遞質，調節內分泌，調控衰老相關基因和衰老相關信號通路等方面，可以發現針灸延緩衰老是多靶點、多方位的，因此從不同角度、不同方面系統全面地闡釋針灸延緩衰老的效應機制，仍是我們今后的研究方向。

在針灸延緩衰老的機制研究中，衰老動物模型是研究的關鍵。衰老模型的多樣化、無法統一使得研究結果的可重復性得到質疑，衰老模型的研究亦有待于進一步開展；衰老的觀察指標繁多，針灸干預衰老選穴處方亦不統一，探尋針灸延緩衰老的關鍵效應指標、優選穴位處方，對于針灸延緩衰老機制的闡明具有重要意義。此外，目前針灸延緩衰老的研究主要以在體實驗為主，細胞離體培養的衰老相關研究相對較少；針灸調節細胞衰老信號通路的研究剛剛開展；今后針灸延緩衰老的研究，在注重在體實驗研究的同時應加強離體實驗研究；還要從細胞周期及其細胞衰老信號通路等方面進一步推進針灸延緩衰老的分子機制研究，豐富和發展針灸理論。

針灸延緩衰老的研究期待新的理論基礎與實驗技術方法的突破，不斷應用現代醫學的研究方法和成果進一步深入研究針灸延緩衰老的作用機制，將有助于針灸延緩衰老作用機制的全面闡明，促進針灸療法在延緩衰老中的進一步應用與推廣。

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