體外膜氧合治療重癥急性呼吸窘迫綜合征研究進展

趙軍魁 王云輝 田德棒

自1967年Ashbaugh［1］首先描述并提出急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)以來，機械通氣仍是ARDS最重要的治療手段，但在臨床實踐中，人們發現盡管采取了包括保護性肺通氣、肺復張、俯臥位通氣、NO吸入、高頻振蕩通氣等策略，但ARDS的總體死亡率仍高達40% ～50%左右［2］。這種高死亡率無明顯的改善，可能在于各種措施仍依賴于損傷肺臟自身去獲得足夠的氣體交換的能力，當機體對機械通氣所帶來的肺部氣壓傷、容量傷、生物傷及長時間的高氧暴露等，超過了肺臟所能抵制的能力，同時還使已受損肺臟持續受到損害，就會導致治療失敗，目前的通氣模式均難以避免這一點。近年來，隨著體外生命技術(ECMO)的發展，為此找到了一種較切實可行的解決措施，既讓已經嚴重受損的肺臟得到休息，又可以代替肺臟的功能，在體外對血液進行充分的氧合。因此“肺休息策略”成為最合理治療措施之一［3，4］。本文就上述問題的研究進展綜述如下。

1 ECMO概念及歷史

1944年Kolff依據血液透析可提高患者血氧濃度得到啟發，提出ECMO的概念及設想，體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)又稱體外生命支持系統，是指使用機械設備臨時但較持久地支持心(肺)功能受損的患者，延長其生命的一種技術。

1972年Hill［5］首先報道了1例成人創傷后ARDS的患者應用ECMO支持成功的經驗，1972年研制成硅膠膜制成的Kolobow肺并用于臨床，Bartlett等于1975年第一次成功地將ECMO應用于新生兒呼吸衰竭的治療。然而ECMO應用治療ARDS的過程并不順利，1979年Zapol［6］發表的一篇來自9家醫學中心的隨機對照研究中報道，比較ECMO和常規通氣治療急性嚴重呼吸衰竭患者，發現2組死亡率大約都在90%左右，并無明顯差別，這樣的結果降低了人們對ECMO治療ARDS的預期效果，而且隨著對ARDS的進一步研究，肺保護通氣策略的應用也在一定程度上減少了呼吸衰竭患者對ECMO的需要。但隨著ECMO技術設備及理論的不斷研究深入，尤其在1980年，美國Michigan大學醫學中心Bartlett等創建了世界上第一個ECMO中心，1989年，體外生命支持組織(extracorporeal life support organization，ELSO)成立，使得ECMO技術在臨床上的應用得到較快的發展。近年來在世界多個ECMO治療中心進行的多項實驗研究證實［7，8］，ECMO對呼吸衰竭的療效已得到了普遍的肯定，已成為經機械通氣和藥物治療無效的新生兒呼吸衰竭的標準治療［9］，而且與傳統呼吸機支持治療相比，使用ECMO治療重癥ARDS患者，可使患者的生存率由47%提高至63%［7，10］，并且隨著 ECMO 技術的不斷發展，ECMO 的支持時間也由最初的幾個小時到現在能支持幾天甚至幾個星期。

2 ECMO類型與轉流方式

ECMO按體外回路不同分為靜脈-靜脈(V-V)、靜脈-動脈(V-A)和靜脈-靜脈-動脈(V-V-A)三種體外生命支持系統方式。在臨床上，新生兒及兒童呼吸衰竭接受ECMO治療者大部分是采用V-A模式轉流。據ELSO統計，19 000多例實行ECMO治療的呼吸衰竭新生兒中，有約70%是采用靜脈-動脈(VA)模式，但成人采用靜脈-動脈(V-A)模式者不到 20%［11］。Frederik等［12］從2006～2008年將30例需要行ECMO治療的重癥ARDS患者分為V-V、V-A和V-V-A 3組，觀察30 d生存率，其中V-V(75%)、V-A(63%)和V-V-A組(27%)，由于 V-V方式能避免頸總動脈結扎相關的神經系統并發癥和后遺癥，加之能增加肺動脈血氧含量和冠狀動脈氧合，激活炎性反應較V-A方式輕，提示V-V模式轉流更適合治療重癥ARDS患者。常規的插管通路有：頸靜脈-股靜脈、股靜脈-頸靜脈或股靜脈-股靜脈等，這取決于患者的個體情況及所用插管的長度與大小等。

3 ECMO治療ARDS的適應證及禁忌證

目前對于重癥ARDS患者何時應用ECMO仍尚未達成一致意見，各ECMO中心實施的標準亦不同，但廣泛取得如下共識，即ECMO應使用于那些生命受到嚴重危險，而對傳統機械通氣等治療無反應，但肺臟損傷仍具有可逆性的ARDS患者，原發病變的可逆性，決定了患者的預后，通過讓肺臟得到充分休息，為病肺的恢復贏得了時間［7］。

3.1 2008年Douglas［13］提出了臨床應用 ECMO治療ARDS的使用標準 (1)使用傳統的機械通氣亦不能糾正缺氧和提高肺臟的順應性;(2)年齡＜65歲，接受機械通氣＜7 d，無抗凝禁忌癥，患者未達到瀕死狀態;(3)氧合指數(PaO2/FiO2)＜100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或 P(A-a)O2≥600 mm Hg;(4)Murray肺評分≥3分;(5)患者出現失代償呼吸衰竭伴酸中毒pH值＜7.2。2011年Maul等［14］認為當滿足以下條件時應當使用ECMO：(1)肺內分流＞30%;(2)在吸純氧等情況下PaO2/FiO2＜70 mm Hg并且 PEEP≥15 cm H2O;(3)pH值 ＜7.25至少2.5 h。

3.2 禁忌證 全身應用抗凝劑時、嚴重出血或DIC、慢性疾病或惡性疾病的終末期、嚴重的免疫抑制、急性重度顱腦損傷等。

4 ECMO實施中的并發癥

ECMO在治療ARDS過程中并發癥主要包括兩部分，即患者機體的并發癥和ECMO系統的各種異常。

患者機體的并發癥有出血、栓塞、溶血、腎功能不全、感染、神經系統功能異常和下肢缺血等。其中以出血最為常見，ECMO系統的異常包括：氧合器故障、循環管道破裂進氣和泵失靈等技術問題。Conrad等［15］曾經對1 279例行ECMO治療的病例進行分析統計，其中發生出血并發癥的患者占48.3%，腎功能不全占30.7%，感染占11.3%，神經功能不全占11.9%，血栓/栓子占9.6%，溶血占5.1%，而ECMO系統及設備本身問題僅占3.6%。

ECMO實施中的并發癥以出血最為多見，尤以腦出血最為嚴重，全身肝素化加上長時間ECMO支持，血小板大量消耗，右頸總動脈結扎破壞了正常的灌注方式，右頸內靜脈植入粗大的插管影響腦靜脈回流等都可能是造成顱內出血的原因。新生兒ECMO腦內出血的發生率較高，這種出血極易發生在非足月胎齡的患兒，但隨著ECMO體外環路表面涂抹技術的改進、目前多采用股靜脈-股靜脈轉流方式、輸注新鮮血漿及應用6-氨基己酸和重組凝血因子Ⅶa等措施［16，17］，使得出血并發癥的發生率及病死率有所下降。

5 目前的應用動態及爭議

隨著近年來體外生命支持技術、設備質量的提高以及使用經驗的增加，ECMO的應用已經變得更加可靠。Bartlett［18］團隊在1977年首先報道了28例ARDS患者應用ECMO治療的生存率觀察，盡管只有5例長期存活，但他們開創了ECMO治療ARDS的嶄新時代。2006年在英國進行的一項隨機對照研究發現［19］，ECMO治療重度ARDS較傳統機械通氣可以明顯降低6個月嚴重致殘率，甚至提高接近10%的存活率(63.3%、54.0%)而新生兒的存活率要比成人為高，一般可達到80%左右。

另外一項隨機對照試驗［20］，入選185例ARDS患者，在應用ECMO治療后生存率由原來的32%上升至59%，來自一項多中心研究顯示［21］，從32家醫院331例ARDS患者，經傳統的機械通氣治療無效后經應用ECMO死亡率從47%下降至26%，而另一項研究［22］入選的128例兒童呼吸衰竭患者，應用后其生存率從60% ～73%，總的來說，ECMO治療ARDS的存活率隨著時間逐步提高。

2004年Hemmila等［23］報道了目前世界最大的單中心經驗ECMO治療總結，對 Michigan大學255例應用 ECMO治療ARDS患者進行統計分析，生存率52%，與大多報道相似，其治療采取了一個標準化步驟來選擇應用ECMO的患者，首先在應用ECMO之前盡可能應用所有的肺保護通氣策略，充分利用殘余肺活量使生理功能達到最大化，盡可能減少機械通氣相關損傷，當出現吸純氧時患者氧和指數仍小于100 mm Hg，肺泡動脈氧分差仍大于600 mm Hg，肺分流率大于30%時，開始應用ECMO，目前的多個研究［7，8］也傾向于將經常規治療無效重癥ARDS患者轉診至大的ECMO治療中心，采用統一標準來治療以提高治愈率，并降低使用成本。

近年來由于甲型H1N1流感在全球的肆虐，ECMO也越來越多地被應用于甲型H1N1流感肺炎引起的重癥ARDS患者，且取得了明顯的效果［24-27］。Rock A報道了18例甲型H1N1肺炎所致重癥ARDS的應用體外膜氧合治療，在應用V-V模式ECMO之前，PaO2/FiO2為52(50～60)mm Hg，PCO2為85(69～91)mm Hg，采用ECMO治療9(4～14)d后，PaO2/FiO2提高至295(151～439)mm Hg，而病死率僅為25%，充分證明了ECMO在甲型H1N1流感肺炎引起的重癥ARDS治療中的作用。

盡管很多研究提示ECMO在治療重癥ARDS中的價值，但目前也仍有一部分研究［15-28］提示對其應用價值的質疑，這其中可能跟ECMO應用時適應證的掌握、患者的管理、并發癥的防治以及治療經驗等多方面差異有關，其真正的作用價值還待循證醫學的進一步支持。

綜上所述，ECMO無疑作為治療ARDS的一種有效手段，已得到越來越廣泛的應用，尤其對于那些對傳統機械通氣等治療方法無法奏效時的重癥ARDS患者提供了一種選擇，而且隨著對材料設備的進一步更新及技術理論的深入研究，其在重癥ARDS的治療方面應該有更廣闊的應用前景。

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